¡TERROR EN EL HIPERMERCADO! IMPORTANCIA DE DETERMINAR LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE DABIGATRAN

EA 1

Dabigatrán fue el primer nuevo anticoagulante oral (NACO) aprobado como alternativa a los anticoagulantes orales tradiciones (warfarina y acenocumarol), cuyo beneficio principal consiste en la no necesidad de realizar controles analíticos periódicos.

Su indicación principal era la prevención de eventos isquémicos cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular, lo que supone un enorme mercado potencial de pacientes que, si utilizan anticoagulantes tradicionales necesitarán controles periódicos de su nivel de coagulación (INR), con un promedio de unas 2 determinaciones al mes. Es verdad que la calidad de vida de estos pacientes ha mejorado mucho tras la descentralización del seguimiento de esta patología y su realización en Atención Primaria, proporcionando una mayor accesibilidad y comodidad a pacientes y familias.

Como hemos dicho su ventaja principal es la falta de necesidad de realizar controles analíticos, y su inconveniente el coste mucho más elevado.

El ensayo clínico en el que se ha basado su aprobación es el estudio RE-LY  en el que se enrolaron 18.113 pacientes, asignados a warfarina (6.022) en dosis para alcanzar niveles adecuados de INR, dabigatrán 110 mg (6.015) 2 veces al día o dabigatrán 150 mg (6.076) 2 veces al día.

Los resultados fueron los siguientes:

  • Las dos dosis no fueron inferiores a warfarina en el resultado principal (ictus o embolismo sistémico)
  • La dosis de 150 mg fue superior a warfarina (RR: 0,66; IC95%: 0,53-0,82; p<0,001). Pero no la de 110 mg
  • El ictus hemorrágico fue inferior en los dos grupos de dabigatrán, con 110 mg (RR: 0,31; IC95%: 0,17-0,56; p<0,001) y con 150 mg (RR: 0,26; IC95%: 0,14-0,49; p<0,001)
  • No hubo diferencias entre las comparaciones en mortalidad total
  • El infarto de miocardio fue más frecuente en los dos grupos de dabigatrán
  • No hubo diferencias entre warfarina y la dosis de 150 mg de dabigatrán., pero si fue más bajo con la dosis de 110 mg (RR: 0,80; IC95%: 0,69-0,93; p=0,003)

 Una crítica a este estudio fue que la edad media de los participantes fue de 71 años con lo que las edades más avanzadas estaban poco representadas, siendo además las de mayor riesgo de presentar eventos adversos.

En Mayo de este año la FDA emitió un comunicado  haciendo públicos datos de un estudio de seguimiento de seguridad de más de 134.000 pacientes del Medicare americano en tratamiento con dabigatrán de los cuales el 65% tenían más de 65 años. Los datos publicados no distinguen entre pacientes que recibían 75 o 150 mg y fueron los siguientes:

  • Dabigatrán fue mejor en la prevención de accidentes isquémicos (RR: 0,80; IC95%: 0,67-0,96)
  • También en la incidencia de hemorragia intracraneal (RR: 0,34; IC95%: 0,26-0,46)
  • Redujo más la mortalidad por todas las causas (RR: 0,86; IC95%: 0,77-0,96)
  • No hubo diferencias en la aparición de infarto de miocardio (RR: 0,92; IC95%: 0,78-1,08)
  • Fue peor en la aparición de hemorragia gastrointestinal severa (RR: 1,28; IC95%: 1,14-1,44)

Estos datos parecen apuntar hacia una mayor eficacia del dabigatrán frente a los anticoagulantes tradicionales, con el inconveniente de producir mayor cantidad de hemorragias graves. Asimismo la ventaja fundamental residía en la no necesidad de monitorización analítica.

La sorpresa surge con la publicación de un subestudio del RE-LY  que incluía 9.183 pacientes a los que se les monitorizaron los niveles plasmáticos de dabigatrán.

Este estudio mostró que la dosis fija del fármaco producía una amplia variabilidad en los niveles plasmáticos del dabigatrán que oscilaban entre pacientes con 2,3 ng/ml hasta pacientes con 1.000 ng/ml. Esta varibilidad explicable por la farmacología del fármaco (baja biodisponibilidad del 3-7%, 2 pasos necesarios para convertir el profármaco en fármaco activo y una única vía de eliminación renal).

Las conclusiones del trabajo plantean que solo el 45% de los pacientes deben recibir la dosis estándar, mientras que el resto debería recibir una dosis inferior (110 o 75 mg). Con este modelo de evaluación de las dosis plasmáticas de dabigatrán se podría reducir la hemorragia grave en un 20% frente a la pauta estandarizada de tratamiento sin tener en cuenta niveles plasmáticos del fármaco y esta ventaja se obtendría sin que se redujeran los beneficios en términos de reducción de ictus o embolia grave y, además, se podrían identificar los pacientes no respondedores (8-17%) a dabigatrán y a los que habría que cambiar de fármaco.

Sin entrar en las “peculiares” maniobras de la empresa farmaceútica ni en la diferente actuación de la FDA y la EMEA, que se pueden leer en un artículo del BMJ de D. Cohen y otro de T. Moore , si quisiera plantear que, en el estado actual de la situación, habría que pensar en aumentar la seguridad de los pacientes sin privarles de los potenciales beneficios de los NACO y esto podría pasar por la evaluación de niveles plasmáticos de dabigatrán aunque esto suponga reevaluar los potenciales beneficios y los costes frente a los anticoagulantes clásicos.

2 comentarios

  1. Tras felicitarte por la síntesis del problema, cabe subrayar que los dicumarínicos no solo acarrean la “molestia” de los controles repetidos, sino la obligatoriedad de adoptar estilos de vida que le quitan mucha calidad a la vida.

    ¿Le gusta a usted una dieta alimenticia estricta, por componentes y horarios? ¿O prefiere darse sus homenajes cuando le venga en gana? Pues ¡se jodió con el Sintrom!

    ¿Es usted de esos raros terrícolas que aprecia el buen morapio burgalés cuando se plantea el grueso desafío de comerse un lechazo en Aranda? Pues ¡a la mierda igualmente!

    Imaginemos que el dabigatrán y el Sintrom -que en su día NO era “barato- hubieran llegado al mercado exactamente al mismo tiempo. ¿Cuál hubiera sido la primera elección, ateniéndonos a sus beneficios, efectos adversos y comodidad posológica? ¿Cuál sería el impacto económico real, si incluimos en el cálculo el inmenso ahorro por eliminación de toda la tramoya urdida precisamente al servicio del Sintrom?

    1. Agradezco tu comentario. Con la entrada no pretendía negar las virtudes de los nuevos ACO sino señalar que una ventaja “comercial” puede suponer dejar de identificar los pacientes no respondedores y que, por ello, habría que reflexionar sobre la utilidad de determinar, al menos al inicio, los niveles de dabigatran. Por otra parte si critico el “ocultismo” o sesgo de publicación que nos encontramos

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