MÁS SOBRE SULFONILUREAS

cobre Un nuevo cuadro de Enrique Azcárate, de la misma serie que el da la anterior entrada introduce la de hoy.

La anterior entrada sobre la gliclazida ha suscitado bastante interés, entre otros de mi admirado amigo Antonio Ortega un médico que trabaja en Huelva y que es para mí un referente profesional. Antonio me ha hecho un comentario en forma de pregunta complementaria a la entrada y creo que merece la pena contestarle de manera amplia y hacer extensiva la respuesta al resto de los lectores del blog.

La primera cuestión planteada se refiere al trabajo de Bannister  que es un estudio observacional retrospectivo que compara la mortalidad observada en diabéticos tratados con metformina o tratados con sulfonilureas en monoterapia frente a controles no diabéticos. Este estudio encontró una tasa de mortalidad en los tratados con metformina de 14,4 por 1.000 personas/año frente a una tasa de 15,2 en los controles no diabéticos. En el caso de los tratados en monoterapia con sulfonilureas la tasa fue de 50,9 frente a 28,7 en los controles.

Este estudio, para mí, confirma que la metformina es el tratamiento inicial de elección en la diabetes tipo 2, porque parece disminuir el riesgo de exceso de mortalidad asociado a la diabetes, sugiriendo que este efecto no guarda relación con el descenso de los parámetros glucémicos por lo que, arrimando el ascua a mi sardina, apoyo la sugerencia de abandonar el glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad.  Los demás fármacos quedaría para su uso asociado a metformina.

El segundo trabajo sobre el que me pide opinión es el de Li , un estudio de cohortes prospectivo en enfermeras diabéticas en el que pretende estudiar la relación entre uso de sulfonilureas y riesgo cardiovascular. Sus resultados fueron:

  • Se encontró un aumento no significativo de enfermedad coronaria (RR: 1,51; IC95%: 0,94-2,42) en las usuarias de sulfonilureas entre 1 y 5 años
  • Se encontró un aumento significativo de enfermedad coronaria (RR: 2,15; IC95%: 1,31-3,54) en las usuarias de sulfonilureas de más de 5 años
  • Comparando sulfonilureas con metformina el incremento del riesgo de enfermedad coronaria tuvo un RR: 3,27 (IC95%: 1,31-8,17)
  • No se encontraron diferencias en el riesgo de ictus

La asociación entre fármacos hipoglucemiantes y riesgo cardiovascular es un tema controvertido, especialmente porque el paciente diabético se muere fundamentalmente de complicaciones cardiovasculares y por ello el tratamiento de la enfermedad debe considerar no solo el control glucémico que parece más relacionado con complicaciones microvasculares sino, de manera fundamental, el efecto sobre el riesgo cardiovascular y la mortalidad total. Por ello al usar un  antidiabético que no reduzca estos objetivos centrados en el paciente, estaremos haciendo un pan con unas tortas.

Sobre este tema se publicó en 2013 un metaanálisis de estudios observacionales que incluyó a 1.325.446 pacientes seguidos entre 0,46 y 10,4 años y que obtuvo los siguientes resultados:

  • Las sulfonilureas comparadas con otros antidiabéticos incrementaron significativamente el riesgo de muerte cardiovascular (RR: 1,27; IC95%: 1,18-1,34)
  • Las sulfonilureas comparadas con otros antidiabéticos incrementaron significativamente el riesgo de un objetivo compuesto (infarto, ictus, hospitalización por enfermedad cardiovascular y muerte cardiovascular), (RR: 1,10; IC95%: 1,04-1,16)
  • Comparando sulfonilureas con metformina el riesgo de muerte cardiovascular se incremento en un RR: 1,26 (IC95%: 1,17-1,35) y el objetivo compuesto en un RR: 1,18 (IC95%: 1,13-1,24)

Este metaanálisis apoya esta hipótesis del incremento del riesgo cardiovascular al usar sulfonilureas. Sin embargo también existe una revisión sistemática Cochrane de ensayos clínicos en el que, señalando una gran heterogeneidad de los estudios, los resultados contradicen a los observados en los estudios observacionales ya que se observó:

  • Comparadas con metformina, las sulfonilureas no incrementaron la mortalidad total (RR: 0,98; IC95%: 0,61-1,58)
  • Tampoco incrementaron la mortalidad cardiovascular (RR: 1,47; IC95%: 0,54-4,01)
  • Incluso redujeron los eventos cardiovasculares no fatales (RR: 0,67; IC95%: 0,48-0,93)

Este metaanálisis avala la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas.

No quiero dejar de comentar que lo que sí parece, con fundamentos fisiopatológicos, es que no todas las sulfonilureas son iguales, no solo con respecto a la hipoglucemia como ya hemos comentado, sino también en relación al riesgo cardiovascular.

En este sentido encontramos un estudio de cohortes retrospectivo  que compara la mortalidad total con gliblenclamida, glipizida y glimepirida, sin encontrar diferencias significativas entre ellas aunque si se observa un incremento no significativo de mortalidad al comparar glibenclamida con glimepirida (RR: 1,36; IC95%: 0,96-1,91) y glipizida con glimepirida (RR: 1,39; IC95%: 0,99-1,96).

Pero quizás el estudio más interesante es el estudio de cohortes retrospectivo realizado en Dinamarca que estudió a 107.806 sujetos durante 9 años analizando mortalidad total y diferentes objetivos cardiovasculares que se muestran en la figura siguiente y que vuelve a elevar a la gliclazida al estrellato. Por último no quiero dejar de incluir la referencia de la revisión de eficacia y seguridad de gliclazida publicada en Plos one 

 

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4 comentarios

  1. Muchas gracias por tu exhaustiva respuesta Paco. Entiendo que interpretas que la superioridad de la evidencia que proporcionan los ECA sobre los estudios observacionales despeja las dudas que éstos han generado y siguen generando sobre la seguridad CV de las SU. No obstante para mi la duda persiste, ya que también es un hecho que los estudios observacionales reproducen más la práctica clínica que los rígidos criterios de selección de los ECAs, y además es un hallazgo reiterado que no se puede atribuir siempre a los sesgos de selección. Probablemente la clave está en individualizar el tratamiento y los objetivos del mismo, utilizando las SU en pacientes no frágiles ni dependientes. Lo que si está claro es que la Metformina sigue siendo el fármaco “superstar”. Un saludo desde Huelva

    1. Antonio: yo también tengo mis dudas, en primer lugar del papel del control glucémico sobre complicaciones macrovasculares y, especialmente del control glucémico intensivo de hace unos años; en segundo lugar creo que las sulfonilureas solo aportan control glucémico aunque en el UKPDS ampliado, donde se utiliza mmucha gliblenclamida, se encuentren beneficios, pero este estudio ampliado ya está sujeto a más sesgos. Como tu dices les evidencias de estudios observacionales son potentes por lo que creo que hay que tener precaución al usar sulfonilureas. Sin embargo si hay que usarlas solo recomendaría (es la que yo uso de forma casi exclusiva) gliclazida porque también, repetidamente, se comporta de manera menos perjudicial. Un abrazo

  2. Basilio Lagares Velázquez |Responder

    Como siempre muy interesante.
    Hablar de Paco Atienza es ciencia y mataanalisis….medicina basada en la evidencia, y dar al paciente lo que necesita en cada instante, a veces, muchas veces solo necesita ser escuchado y una orientación, retirando medicinas innecesarias, por el poder de la palabra y la confianza en su médico. Mas humanidad y menos fármacos.
    Buenos momentos tuvimos en Moguer.
    Pero entrando en materia te pregunto, en caso TAD > 90 con TAS 130 para 53 años, sin factores de riego ,¿fármaco de elección ?, diurético tipo furosemida toma única diaria de 20 -40 mg en desayuno de lunes a viernes,( no tiacida por aumento de acido úrico), o ARA 2 por intolerancia a IECA por tos en asmático.
    Por otro lado en relación lactancia materna, de acuerdo en casi todo, salvo debe ser retirada también en intolerancia severa a lactosa.
    Resaltar que existen estudios, que parecen indicar que la introducción de alimentación complementaria, a la vez de la toma de pecho protegería de alergias alimentarias…ya veremos si se confirma, por lo que hemos de aprovechar la ventana de entre 4 y 6 meses para implementarla y no demorar a edades mas tardías, por lo que la toma de pecho exclusiva 6 meses no se sostiene en pié. Resaltar que he leído estudios,¡¡ que hablan de lo contrario!!… una toma excesiva de pecho podría incluso no proteger de alergia -asma……Como lo lees!!! y mi experiencia personal, mía propia en persona, confirma esto último. Te informo que cada dia tenemos mas alergia a proteína de leche de vaca, en pacientes alimentados exclusivamente a pecho, y muchas son no mediada por IGE.

    Pero ya seguiremos hablando …Un saludo de un amigo de Moguer …Basilio

    1. Basilio: encantado de volver a conectar contigo. Un abarzo

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