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DE NUEVO: ¡CUIDADO CON LOS RESULTADOS INTERMEDIOS!

PL 1Ya se acerca la romería del Rocío y he querido encabezar esta entrada con el cuadro de mi paciente Pilar Losada sobre Doñana.

En este blog insistimos mucho en que la investigación clínica debe orientarse a buscar resultados relevantes y centrados en el paciente y no limitarse a resultados intermedios orientados a la enfermedad y que muchas veces resultan engañosos y claramente insuficientes. Ejemplo de este tipo de resultados orientados a la enfermedad son los innumerables estudios que se están publicando con los nuevos antidiabéticos (inhibidores DPP4 o inhibidores SGLT2 cuyos resultados se centran en la reducción de la hemoglobina glicosilada y no en la reducción de complicaciones macro o microvasculares o en la reducción de efectos adversos de los fármacos.

Otro ejemplo de estos resultados intermedios es el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) en pacientes con riesgo de fractura por fragilidad ósea, asumiendo que el incremento en la DMO es igual que la disminución de la fragilidad ósea y por tanto de las fracturas, cosa que no es absolutamente cierta.

Hoy me gustaría comentar un estudio del JAMA que viene a demostrar que no es lo mismo un resultado intermedio que un resultado clínicamente relevante.

Se realizo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en 181 mujeres institucionalizadas con 85,4 años de edad media, incluyendo pacientes con deterioro cognitivo, inmovilidad y pluripatología (condiciones similares a nuestras residencias de ancianos y alto riesgo de fractura) que recibieron una inyección intravenosa de 5 mg de ácido zoledrónico o placebo y fueron seguidas durante 2 años.

El tratamiento aumento la DMO en cadera y columna vertebral de manera significativa a los 12 y 24 meses. Sin embargo las tasas de fractura fueron del 20% en el grupo de tratamiento y del 16% en el de placebo (OR: 1,30; IC95%: 0,61-2,78) y las tasas de mortalidad fueron del 16% en el grupo de tratamiento y del 13% en el de placebo (OR: 1,24; IC95%: 0,54-2,86). Tampoco hubo diferencias en la tasa de caídas (28% y 24% respectivamente, pero el grupo de tratamiento sufrió, significativamente, más caídas múltiples (49% y 35%; OR: 1,83; IC95%: 1,01-3,33).

Este estudio plantea la interrogante sobre la utilidad de este bifosfonato (y otros) en estas ancianas frágiles, aunque hay que reconocer que la muestra es pequeña y que serían necesarios estudios con mayor número de pacientes para aclarar este aumento no significativo de fracturas y de mortalidad en las pacientes que recibieron el tratamiento.

También se me plantean dudas sobre la validez externa de muchos ensayos clínicos con criterios de inclusión restrictivos y alejados de los pacientes que vemos todos los días en consulta.

INTERVENCIONES PREVENTIVAS QUE NO REDUCEN LA MORTALIDAD ¿DE QUÉ ESTAMOS HABLANDO?

san jose

Cuando hablamos de prevención también tenemos que tener clara la perspectiva del paciente, es decir que las intervenciones preventivas deben beneficiar, claramente, al paciente que las recibe y este debe tomar la decisión sobre ellas en base a una información clara sobre beneficios y riesgos.

Siempre me ha parecido, y cada vez me lo parece más, que una intervención en prevención cardiovascular que no reduzca la mortalidad total es, cuando menos, una intervención discutible que debe ser discutida, con total transparencia, con nuestro paciente.

Viene a cuento este preámbulo por la reciente publicación del estudio PEGASUS que me ha mandado, amablemente como siempre, mi amigo Enrique Martín Rioboo al que felicito por su reciente elección como miembro de la nueva Junta Directiva de la SEH-LELHA. Enrique es un magnífico profesional y una buenísima persona y seguro que aportará aire fresco a esta sociedad. ¡Un abrazo Enrique!

A lo que íbamos, desde hace varios años parece establecida la indicación de doble antiagregación en el síndrome coronario agudo por su capacidad de reducir la nueva aparicón de eventos cardiovasculares. Sin embargo no está clara la duración de esta doble antiagregación que también implica un mayor riesgo de efectos adversos, principalmente hemorrágicos. El estudio PEGASUS que comentamos es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego en pacientes que habían tenido un infarto de miocardio de 1 a 3 años antes del estudio y que estaban recibiendo aspirina a dosis bajas como prevención secundaria. Los tres brazos de comparación de estudio fueron: aspirina + Ticagrelor 90 mg dos veces al día; aspirina + Ticagrelor 60 mg dos veces al día y aspirina + placebo y los pacientes fueron seguidos una media de 33 meses.

El objetivo primario de eficacia fue un objetivo compuesto de muerte cardiovascular + ictus + infarto de miocardio y los objetivos secundarios predefinidos mortalidad total y mortalidad cardiovascular. El objetivo primario de seguridad fue la hemorragia mayor en la Trombolisis en infarto de miocardio (TIMI). Los pacientes aleatorizados tenían una edad media de 65 años y eran varones en más del 75% de los casos y un 30% eran diabéticos.

A largo plazo, en la cardiopatía coronaria crónica el objetivo básico centrado en el paciente debería ser la supervivencia (mortalidad total) y después otros objetivos como la morbilidad, en este caso cardiovascular y la seguridad y calidad de vida (pocos efectos adversos).

Los resultados del PEGASUS fueron:
  • Objetivo primario
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,85 (IC95%: 0,75-0,96)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,84 (IC95%: 0,74-0,95)
  • Muerte cardiovascular
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,87 (IC95%: 0,71-1,06)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,83 (IC95%: 0,68-1,01)
  • Infarto de miocardio
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,81 (IC95%: 0,69-0,95)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,84 (IC95%: 0,72-0,98)
  • Ictus
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,82 (IC95%: 0,63-1,07)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,75 (IC95%: 0,57-0,98)
  • Mortalidad total
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 1,00 (IC95%: 0,86-1,16)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,89 (IC95%: 0,76-1,04)

Aunque el resultado de eficacia es estadísticamente significativo, sin embargo desde el punto de vista clínico es bastante modesto ya que solo consigue, con la dosis de 60 mg de Ticagrelor que es la que mejores resultados obtiene, una reducción absoluta del 1,27% del objetivo primario compuesto, del 0,55% en la muerte cardiovascular, del 0,82% del infarto de miocardio y del 0,47% del ictus, sin diferencias en la mortalidad total.

Y esto ¿a costa de qué?

Los efectos adversos fueron:

  • TIMI hemorragia mayor
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 2,69 (IC95%: 1,96-3,70)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 2,32 (IC95%: 1,68-3,21)
  • Hemorragia que requirió transfusión
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 3,75 (IC95%: 2,59-5,42)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 3,08 (IC95%: 2,12-4,48)
  • Disnea
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 3,55 (IC95%: 3,16-3,98)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 2,81 (IC95%: 2,50-3,17)
  • Gota
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 1,77 (IC95%: 1,32-2,37)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 1,48 (IC95%: 1,10-2,00)

En términos absolutos los daños fueron un incremento del 1,24% de TIMI sangrado mayor, del 1,35% de hemorragias que requirieron transfusión, del 9,46% de disnea y del 0,46% de gota.

A mi juicio, con estos resultados, antes de instaurar esta pauta de doble antiagregación habría que discutir con nuestro paciente los “beneficios” (usted se va a morir igual, pero va a tener algo menos de un 1% de posibilidad de tener un nuevo infarto) y los “riesgos” (va a tener algo más de un 1% de incremento del riesgo de sangrar y necesitar transfusión, va a tener casi un 10% más de riesgo de tener disnea y un pequeño riesgo de tener gota).

Espero no ver una avalancha de dobles antiagregaciones prolongadas sin una información clara a los pacientes.

¡Feliz día a todos los Pepes!

GLICLAZIDA SUPERSTAR

molinillo El cuadro de Enrique Azcárate mostrando la belleza de dos piezas antiguas, puede servir para introducir esta entrada.

En este blog tengo una cierta fijación por evaluar, de manera crítica, las evidencias científicas desde la perspectiva de resultados centrados en el paciente, es decir que supongan un beneficio real y tangible para él: se muere menos, tiene menos síntomas o menos eventos, ingresa menos en un hospital, tiene mejor calidad de vida, tiene menos efectos secundarios, etc. huyendo de las llamadas “variables intermedias”, generalmente cifras como las del colesterol, la tensión arterial o la hemoglobina glicosilada.

Viene a cuento esta introducción porque los nuevos medicamentos para la diabetes (ya no tan nuevos) plantean como su principal ventaja sobre los antiguos una modesta reducción de hemoglobina glicosilada (variable intermedia) y, sobre todo, una reducción en la aparición de hipoglucemia cuando se comparan con las sulfonilureas (variable centrada en el paciente).

En realidad los IDPP-4 no han demostrado ningún beneficio en reducción de complicaciones macro y microvasculares de la diabetes y en los estudios de seguridad vascular publicados solo muestran “no inferioridad” e incluso en el SAVOR-TIMI de saxagliptina aparece un incremento de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca que todavía está por aclarar.

Pero hoy quiero centrarme en la hipoglucemia, aunque también comentaré otros aspectos. En 2014 se han publicado 2 metaanálisis sobre esta cuestión que creo que merece la pena detenerse en ellos.

El primero es un metaanálisis publicado en BMJ sobre la efectividad y la seguridad de los IDPP-4 que expone unos resultados que deberían hacernos reflexionar sobre la justificación del uso de estos fármacos:

  • Efectivamente muestran una reducción frente a placebo de la HbA1c (RR: -0,62; IC95%: – 0,93 a -0,33)
  • NO DEMUESTRAN mejorar la supervivencia. En este objetivo centrado en el paciente el resultado es RR: 0,98; IC95%: 0,1-9,41
  • No demuestra beneficio en complicaciones macrovasculares (RR: 0,18; IC95%: 0,36-133,13)
  • Aparece un incremento, no significativo de los daños asociados al tratamiento (RR: 1,38; IC95%: 0,92-2,09)
  • Un incremento no significativo de las hipoglucemias frente a placebo (RR: 0,69; IC95%: 0,16-2,94)
  • Una prevalencia bruta de hipoglucemia del 0,54%

La posible conclusión del metaanálisis es que estos fármacos bajan la HbA1c pero para el paciente son como si tomara placebo (eso sí, un placebo un poco caro).

El otro metaanálisis estudia la aparición de hipoglucemias moderadas y severas con sulfunilureas y sus resultados justifican el título de esta entrada.

En las principales guías de práctica clínica basadas en la evidencia, las sulfonilureas ocupan la primera línea de tratamiento de la diabetes cuando la metformina no es suficiente para conseguir un adecuado control metabólico. Sin entrar en la polémica de que este control metabólico se vuelve a centrar en una variable intermedia como la HBA1 c y no en el paciente, contribuyendo al glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad, la preferencia por la sulfonilureas deriva de su amplia experiencia de uso y de los beneficios observados en el UKPDS. Las críticas a su utilización vienen dadas por el riesgo de hipoglucemias y su seguridad cardivascular, puesta en duda en algunos estudios observacionales a los que ya hemos hecho referencia en este blog. Sin embargo todas estas evidencias parecen mostrar diferencias entre las diferentes sulfonilureas, destacando la gliclazida en su formulación retardada como un fármaco que no incrementa el riesgo cardiovascular y que tiene una baja tasa de hipoglucemias.

Esta impresión se confirma en el metaanálisis de Schopman  al que hacemos referencia y en el que se observa que la gliclacida presenta una prevalencia de hipoglucemia moderada del 1,4% (IC95%: 0,8-2,4%) frente al 15,5% de glimepirida. La tasa de hipoglucemia severa de gliclacida es del 0,1% (IC95%: 0-0,7%) mientras que la de glimepirida es del 0,9%.

Estas tasas de hipoglucemia son similares a las publicadas de IDPP-4 cuando se asocian a metformina, que se mueven entre el 1,7% y el 5%.

Por lo tanto, puestos a elegir un fármaco para asociar a la metformina, la gliclazida aparece como la superestrella para entrar en escena.

PARA UN DIABÉTICO, ¿QUÉ ES MEJOR? ¿BAJAR LA GLUCOSA O BAJAR LA TENSIÓN ARTERIAL?

pilar

Aunque la pregunta pueda parecer retórica, la verdad es que cada vez me cuestiono más el valor de las cifras de HbA1c para los resultados clínicamente importantes de los pacientes diabéticos.

Esta reflexión viene a cuento de la publicación en el NEJM del seguimiento ampliado de los pacientes del estudio ADVANCE 

En el estudio ADVANCE se estudiaba la hipótesis de que un control intensivo de la glucemia, con un régimen de tratamiento basado en gliclazida (objetivo de HbA1c igual o menor al 6,5%) podía mejorar los eventos cardiovasculares de los pacientes con diabetes tipo 2 frente al control más laxo. El resultado de este estudio mostró que el control intensivo mejoraba los eventos microvasculares (aparición de nefropatía y retinopatía) con una reducción del 14% (IC95%: 3-23) pero no los macrovasculares (infarto, ictus o muerte cardiovascular) ni la mortalidad total.

Este estudio también incluía un subestudio 

para probar la hipótesis de que el control intensivo de la tensión arterial en estos pacientes diabéticos, con un régimen de tratamiento basado en un IECA (perindopril) y un diurético (indapamida), en el que si se produjo una reducción de los eventos macrovasculares de un 9% (IC95%: 0-17).

Se puede observar como la reducción de los eventos microvasculares en el ADVANCE o de los macrovasculares en el subestudio son bastante modestas.

En el estudio ampliado del ADVANCE que comentamos al principio se han seguido 8.494 pacientes de los 11.140 del estudio original, aunque con características basales similares. El seguimiento ha sido superior a los 5 años. Como en el estudio original la cohorte asignada a tratamiento intensivo de la glucemia no redujo la muerte por cualquier causa ni los eventos cardiovasculares, aunque si hubo una reducción de la enfermedad renal terminal del 46% (IC95%: 15-66), pero también aparecieron un 19% más de hipoglucemias clínicamente relevantes.

En las cohortes que comparaban el tratamiento intensivo de la tensión arterial se produjo una reducción de la mortalidad por todas las causas (RR: 0,91; IC95%: 0,84-0,99) y de la mortalidad cardiovascular  (RR: 0,88; IC95%: 0,77-0,99), sin diferencias en los eventos microvasculares ni en la aparición de hipoglucemias.

La conclusión parece clara, el control de la tensión arterial basado en el uso de IECA y diurético tiazídico puede producir beneficios en términos de supervivencia (reducción absoluta del riesgo del 1,1%), mientras que el control intensivo de la glucemia produce unos beneficios  bastante menos relevantes (reducción absoluta del riesgo de enfermedad terminal renal del 0,5% y de aparición de hipoglucemias mayores del 1,3%).

Por esto quizá la prioridad en el manejo clínico de los diabéticos tipo 2 pase por un abordaje integral , con objetivos centrados en el paciente, olvidando el glucocentrismo que, interesadamente, promueven algunos.

PD: la imagen de esta entrada es de Pilar Losada

¡TERROR EN EL HIPERMERCADO! IMPORTANCIA DE DETERMINAR LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE DABIGATRAN

EA 1

Dabigatrán fue el primer nuevo anticoagulante oral (NACO) aprobado como alternativa a los anticoagulantes orales tradiciones (warfarina y acenocumarol), cuyo beneficio principal consiste en la no necesidad de realizar controles analíticos periódicos.

Su indicación principal era la prevención de eventos isquémicos cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular, lo que supone un enorme mercado potencial de pacientes que, si utilizan anticoagulantes tradicionales necesitarán controles periódicos de su nivel de coagulación (INR), con un promedio de unas 2 determinaciones al mes. Es verdad que la calidad de vida de estos pacientes ha mejorado mucho tras la descentralización del seguimiento de esta patología y su realización en Atención Primaria, proporcionando una mayor accesibilidad y comodidad a pacientes y familias.

Como hemos dicho su ventaja principal es la falta de necesidad de realizar controles analíticos, y su inconveniente el coste mucho más elevado.

El ensayo clínico en el que se ha basado su aprobación es el estudio RE-LY  en el que se enrolaron 18.113 pacientes, asignados a warfarina (6.022) en dosis para alcanzar niveles adecuados de INR, dabigatrán 110 mg (6.015) 2 veces al día o dabigatrán 150 mg (6.076) 2 veces al día.

Los resultados fueron los siguientes:

  • Las dos dosis no fueron inferiores a warfarina en el resultado principal (ictus o embolismo sistémico)
  • La dosis de 150 mg fue superior a warfarina (RR: 0,66; IC95%: 0,53-0,82; p<0,001). Pero no la de 110 mg
  • El ictus hemorrágico fue inferior en los dos grupos de dabigatrán, con 110 mg (RR: 0,31; IC95%: 0,17-0,56; p<0,001) y con 150 mg (RR: 0,26; IC95%: 0,14-0,49; p<0,001)
  • No hubo diferencias entre las comparaciones en mortalidad total
  • El infarto de miocardio fue más frecuente en los dos grupos de dabigatrán
  • No hubo diferencias entre warfarina y la dosis de 150 mg de dabigatrán., pero si fue más bajo con la dosis de 110 mg (RR: 0,80; IC95%: 0,69-0,93; p=0,003)

 Una crítica a este estudio fue que la edad media de los participantes fue de 71 años con lo que las edades más avanzadas estaban poco representadas, siendo además las de mayor riesgo de presentar eventos adversos.

En Mayo de este año la FDA emitió un comunicado  haciendo públicos datos de un estudio de seguimiento de seguridad de más de 134.000 pacientes del Medicare americano en tratamiento con dabigatrán de los cuales el 65% tenían más de 65 años. Los datos publicados no distinguen entre pacientes que recibían 75 o 150 mg y fueron los siguientes:

  • Dabigatrán fue mejor en la prevención de accidentes isquémicos (RR: 0,80; IC95%: 0,67-0,96)
  • También en la incidencia de hemorragia intracraneal (RR: 0,34; IC95%: 0,26-0,46)
  • Redujo más la mortalidad por todas las causas (RR: 0,86; IC95%: 0,77-0,96)
  • No hubo diferencias en la aparición de infarto de miocardio (RR: 0,92; IC95%: 0,78-1,08)
  • Fue peor en la aparición de hemorragia gastrointestinal severa (RR: 1,28; IC95%: 1,14-1,44)

Estos datos parecen apuntar hacia una mayor eficacia del dabigatrán frente a los anticoagulantes tradicionales, con el inconveniente de producir mayor cantidad de hemorragias graves. Asimismo la ventaja fundamental residía en la no necesidad de monitorización analítica.

La sorpresa surge con la publicación de un subestudio del RE-LY  que incluía 9.183 pacientes a los que se les monitorizaron los niveles plasmáticos de dabigatrán.

Este estudio mostró que la dosis fija del fármaco producía una amplia variabilidad en los niveles plasmáticos del dabigatrán que oscilaban entre pacientes con 2,3 ng/ml hasta pacientes con 1.000 ng/ml. Esta varibilidad explicable por la farmacología del fármaco (baja biodisponibilidad del 3-7%, 2 pasos necesarios para convertir el profármaco en fármaco activo y una única vía de eliminación renal).

Las conclusiones del trabajo plantean que solo el 45% de los pacientes deben recibir la dosis estándar, mientras que el resto debería recibir una dosis inferior (110 o 75 mg). Con este modelo de evaluación de las dosis plasmáticas de dabigatrán se podría reducir la hemorragia grave en un 20% frente a la pauta estandarizada de tratamiento sin tener en cuenta niveles plasmáticos del fármaco y esta ventaja se obtendría sin que se redujeran los beneficios en términos de reducción de ictus o embolia grave y, además, se podrían identificar los pacientes no respondedores (8-17%) a dabigatrán y a los que habría que cambiar de fármaco.

Sin entrar en las “peculiares” maniobras de la empresa farmaceútica ni en la diferente actuación de la FDA y la EMEA, que se pueden leer en un artículo del BMJ de D. Cohen y otro de T. Moore , si quisiera plantear que, en el estado actual de la situación, habría que pensar en aumentar la seguridad de los pacientes sin privarles de los potenciales beneficios de los NACO y esto podría pasar por la evaluación de niveles plasmáticos de dabigatrán aunque esto suponga reevaluar los potenciales beneficios y los costes frente a los anticoagulantes clásicos.

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