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NUEVOS ANTICOAGULANTES ¿SON MÁS SEGUROS EN NUESTROS PACIENTES HABITUALES?

pastel_paisaje1Este paisaje de mi paciente Enrique Azcárate que ilustra esta entrada nos puede evocar el interrogante de si lo nuevo siempre es mejor.

El perfil de paciente anticoagulado en nuestra práctica diaria, por lo menos en mi experiencia como médico de familia, es el de una persona de edad avanzada y con múltiples comorbilidades que le hacen ser dependiente del sistema sanitario de una manera notable.

En estos pacientes pluripatológicos hay que tener muy claros los objetivos terapéuticos que nos planteamos en ellos y, sobre todo, estos objetivos han de estar consensuados con el paciente y con su entorno socio-familiar. Generalmente, tras evaluar la carga terapéutica que puede soportar esta persona (en la línea de la medicina mínimamente disruptiva de Víctor Montori) estos objetivos tenderán a ser, no el prolongar una supervivencia o evitar determinadas complicaciones a toda costa, o controlar unas variables intermedias de poco valor clínico sino ofrecer la mejora calidad de vida en el tiempo que le reste a nuestro paciente. Por ello las variables relacionadas con la seguridad cobran especial importancia frente a variables más orientadas a la enfermedad o a la efectividad de las intervenciones.

En pacientes anticoagulados, por tanto, la aparición de sangrado es una circunstancia de enorme importancia a la hora de evaluar los tratamientos con fármacos anticoagulantes.

Los nuevos anticoagulantes ofrecen un relativo aumento de la autonomía de los pacientes que los toman al permitir una utilización sin los controles, mensuales en el mejor de los casos, de INR que se necesitan si se usa warfarina o acenocumarol. Sin embargo no está claro que mejoren la efectividad o la seguridad en términos de mortalidad, eventos cardiovasculares o complicaciones hemorrágicas.

Aunque el pretendido aumento de autonomía al no tener que hacerse controles es relativo ya que por sus diversas patologías el paciente anticoagulado tiene múltiples contactos con el sistema sanitario, si es importante evaluar la seguridad de los nuevos anticoagulantes frente a los clásicos.

Aunque se han publicado varios estudios de seguridad de los nuevos anticoagulantes, me gustaría resaltar uno reciente publicado en BMJ.

Se trata de un estudio de cohortes que engloba pacientes de diversas edades y en condiciones habituales de práctica clínica (los anteriores estaban basados en pacientes del Medicare americano).

Lo primero que llama la atención es la diferencia en edad entre los pacientes de esta cohorte (92.816, 8.578 con dabigatrán, 16.253 con rivaroxaban y 67.985 con warfarina) y la de los pacientes de los principales ensayos clínicos de estos fármacos:

  • Estudio RE-LY (dabigatrán): 67,2 años frente a 71,5 del estudio de cohortes
  • Estudio ROCKET-AF(rivaroxaban): 69 años frente a 73

Otro factor interesante que indica la generalización del uso de estos fármacos es que en el RELY solo un tercio de los pacientes y ninguno del RCKET-AF tenían puntuaciones de CHADS2 entre 0 y 1 mientras que en el estudio de cohortes estos pacientes suponían más del 40%.

En la comparación ajustada por variables entre pacientes tratados con warfarina y otros anticoagulantes, el riesgo de sangrado fue el siguiente:

  • Pacientes con fibrilación auricular no valvular
    • Warfarina: 2,87/100 pacientes-año (IC95%: 2,41-3,41) vs Dabigatrán: 2,29/100 pacientes-año (IC95%: 1,88-2,79)
    • Warfarina: 3,06/100 pacientes-año (IC95%: 2,49-3,77) vs Rivaroxabán: 2,84/100 pacientes-año (IC95%: 2,30-3,52)
  • Pacientes sin fibrilación auricular
    • Warfarina: 3,71/100 pacientes-año (IC95%: 2,16-6,40) vs Dabigatrán: 4,10/100 pacientes-año (IC95%: 2,47-6,80)
    • Warfarina: 1,57/100 pacientes-año (IC95%: 1,25-1,99) vs Rivaroxabán: 1,66/100 pacientes-año (IC95%: 1,23-2,24)

Estos resultados globales no muestran diferencias entre warfarina y los otros fármacos, sin embargo cuando analizan los pacientes mayores de 75 años se observa un aumento del riesgo de sangrado, en pacientes con fibrilación auricular, frente a warfarina de más de 2 veces con dabigatrán (RR: 2,49; IC95%: 1,61-3,83) y con rivaroxabán (RR: 2,01; IC95%: 1,65-4,81).

Dado que muchos de nuestros pacientes anticoagulados tienen más de 75 años estos resultados hay que tenerlos en cuenta a la hora de decidir o recomendar un tratamiento anticoagulante

¡TERROR EN EL HIPERMERCADO! IMPORTANCIA DE DETERMINAR LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE DABIGATRAN

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Dabigatrán fue el primer nuevo anticoagulante oral (NACO) aprobado como alternativa a los anticoagulantes orales tradiciones (warfarina y acenocumarol), cuyo beneficio principal consiste en la no necesidad de realizar controles analíticos periódicos.

Su indicación principal era la prevención de eventos isquémicos cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular, lo que supone un enorme mercado potencial de pacientes que, si utilizan anticoagulantes tradicionales necesitarán controles periódicos de su nivel de coagulación (INR), con un promedio de unas 2 determinaciones al mes. Es verdad que la calidad de vida de estos pacientes ha mejorado mucho tras la descentralización del seguimiento de esta patología y su realización en Atención Primaria, proporcionando una mayor accesibilidad y comodidad a pacientes y familias.

Como hemos dicho su ventaja principal es la falta de necesidad de realizar controles analíticos, y su inconveniente el coste mucho más elevado.

El ensayo clínico en el que se ha basado su aprobación es el estudio RE-LY  en el que se enrolaron 18.113 pacientes, asignados a warfarina (6.022) en dosis para alcanzar niveles adecuados de INR, dabigatrán 110 mg (6.015) 2 veces al día o dabigatrán 150 mg (6.076) 2 veces al día.

Los resultados fueron los siguientes:

  • Las dos dosis no fueron inferiores a warfarina en el resultado principal (ictus o embolismo sistémico)
  • La dosis de 150 mg fue superior a warfarina (RR: 0,66; IC95%: 0,53-0,82; p<0,001). Pero no la de 110 mg
  • El ictus hemorrágico fue inferior en los dos grupos de dabigatrán, con 110 mg (RR: 0,31; IC95%: 0,17-0,56; p<0,001) y con 150 mg (RR: 0,26; IC95%: 0,14-0,49; p<0,001)
  • No hubo diferencias entre las comparaciones en mortalidad total
  • El infarto de miocardio fue más frecuente en los dos grupos de dabigatrán
  • No hubo diferencias entre warfarina y la dosis de 150 mg de dabigatrán., pero si fue más bajo con la dosis de 110 mg (RR: 0,80; IC95%: 0,69-0,93; p=0,003)

 Una crítica a este estudio fue que la edad media de los participantes fue de 71 años con lo que las edades más avanzadas estaban poco representadas, siendo además las de mayor riesgo de presentar eventos adversos.

En Mayo de este año la FDA emitió un comunicado  haciendo públicos datos de un estudio de seguimiento de seguridad de más de 134.000 pacientes del Medicare americano en tratamiento con dabigatrán de los cuales el 65% tenían más de 65 años. Los datos publicados no distinguen entre pacientes que recibían 75 o 150 mg y fueron los siguientes:

  • Dabigatrán fue mejor en la prevención de accidentes isquémicos (RR: 0,80; IC95%: 0,67-0,96)
  • También en la incidencia de hemorragia intracraneal (RR: 0,34; IC95%: 0,26-0,46)
  • Redujo más la mortalidad por todas las causas (RR: 0,86; IC95%: 0,77-0,96)
  • No hubo diferencias en la aparición de infarto de miocardio (RR: 0,92; IC95%: 0,78-1,08)
  • Fue peor en la aparición de hemorragia gastrointestinal severa (RR: 1,28; IC95%: 1,14-1,44)

Estos datos parecen apuntar hacia una mayor eficacia del dabigatrán frente a los anticoagulantes tradicionales, con el inconveniente de producir mayor cantidad de hemorragias graves. Asimismo la ventaja fundamental residía en la no necesidad de monitorización analítica.

La sorpresa surge con la publicación de un subestudio del RE-LY  que incluía 9.183 pacientes a los que se les monitorizaron los niveles plasmáticos de dabigatrán.

Este estudio mostró que la dosis fija del fármaco producía una amplia variabilidad en los niveles plasmáticos del dabigatrán que oscilaban entre pacientes con 2,3 ng/ml hasta pacientes con 1.000 ng/ml. Esta varibilidad explicable por la farmacología del fármaco (baja biodisponibilidad del 3-7%, 2 pasos necesarios para convertir el profármaco en fármaco activo y una única vía de eliminación renal).

Las conclusiones del trabajo plantean que solo el 45% de los pacientes deben recibir la dosis estándar, mientras que el resto debería recibir una dosis inferior (110 o 75 mg). Con este modelo de evaluación de las dosis plasmáticas de dabigatrán se podría reducir la hemorragia grave en un 20% frente a la pauta estandarizada de tratamiento sin tener en cuenta niveles plasmáticos del fármaco y esta ventaja se obtendría sin que se redujeran los beneficios en términos de reducción de ictus o embolia grave y, además, se podrían identificar los pacientes no respondedores (8-17%) a dabigatrán y a los que habría que cambiar de fármaco.

Sin entrar en las “peculiares” maniobras de la empresa farmaceútica ni en la diferente actuación de la FDA y la EMEA, que se pueden leer en un artículo del BMJ de D. Cohen y otro de T. Moore , si quisiera plantear que, en el estado actual de la situación, habría que pensar en aumentar la seguridad de los pacientes sin privarles de los potenciales beneficios de los NACO y esto podría pasar por la evaluación de niveles plasmáticos de dabigatrán aunque esto suponga reevaluar los potenciales beneficios y los costes frente a los anticoagulantes clásicos.

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