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MÁS SOBRE SULFONILUREAS

cobre Un nuevo cuadro de Enrique Azcárate, de la misma serie que el da la anterior entrada introduce la de hoy.

La anterior entrada sobre la gliclazida ha suscitado bastante interés, entre otros de mi admirado amigo Antonio Ortega un médico que trabaja en Huelva y que es para mí un referente profesional. Antonio me ha hecho un comentario en forma de pregunta complementaria a la entrada y creo que merece la pena contestarle de manera amplia y hacer extensiva la respuesta al resto de los lectores del blog.

La primera cuestión planteada se refiere al trabajo de Bannister  que es un estudio observacional retrospectivo que compara la mortalidad observada en diabéticos tratados con metformina o tratados con sulfonilureas en monoterapia frente a controles no diabéticos. Este estudio encontró una tasa de mortalidad en los tratados con metformina de 14,4 por 1.000 personas/año frente a una tasa de 15,2 en los controles no diabéticos. En el caso de los tratados en monoterapia con sulfonilureas la tasa fue de 50,9 frente a 28,7 en los controles.

Este estudio, para mí, confirma que la metformina es el tratamiento inicial de elección en la diabetes tipo 2, porque parece disminuir el riesgo de exceso de mortalidad asociado a la diabetes, sugiriendo que este efecto no guarda relación con el descenso de los parámetros glucémicos por lo que, arrimando el ascua a mi sardina, apoyo la sugerencia de abandonar el glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad.  Los demás fármacos quedaría para su uso asociado a metformina.

El segundo trabajo sobre el que me pide opinión es el de Li , un estudio de cohortes prospectivo en enfermeras diabéticas en el que pretende estudiar la relación entre uso de sulfonilureas y riesgo cardiovascular. Sus resultados fueron:

  • Se encontró un aumento no significativo de enfermedad coronaria (RR: 1,51; IC95%: 0,94-2,42) en las usuarias de sulfonilureas entre 1 y 5 años
  • Se encontró un aumento significativo de enfermedad coronaria (RR: 2,15; IC95%: 1,31-3,54) en las usuarias de sulfonilureas de más de 5 años
  • Comparando sulfonilureas con metformina el incremento del riesgo de enfermedad coronaria tuvo un RR: 3,27 (IC95%: 1,31-8,17)
  • No se encontraron diferencias en el riesgo de ictus

La asociación entre fármacos hipoglucemiantes y riesgo cardiovascular es un tema controvertido, especialmente porque el paciente diabético se muere fundamentalmente de complicaciones cardiovasculares y por ello el tratamiento de la enfermedad debe considerar no solo el control glucémico que parece más relacionado con complicaciones microvasculares sino, de manera fundamental, el efecto sobre el riesgo cardiovascular y la mortalidad total. Por ello al usar un  antidiabético que no reduzca estos objetivos centrados en el paciente, estaremos haciendo un pan con unas tortas.

Sobre este tema se publicó en 2013 un metaanálisis de estudios observacionales que incluyó a 1.325.446 pacientes seguidos entre 0,46 y 10,4 años y que obtuvo los siguientes resultados:

  • Las sulfonilureas comparadas con otros antidiabéticos incrementaron significativamente el riesgo de muerte cardiovascular (RR: 1,27; IC95%: 1,18-1,34)
  • Las sulfonilureas comparadas con otros antidiabéticos incrementaron significativamente el riesgo de un objetivo compuesto (infarto, ictus, hospitalización por enfermedad cardiovascular y muerte cardiovascular), (RR: 1,10; IC95%: 1,04-1,16)
  • Comparando sulfonilureas con metformina el riesgo de muerte cardiovascular se incremento en un RR: 1,26 (IC95%: 1,17-1,35) y el objetivo compuesto en un RR: 1,18 (IC95%: 1,13-1,24)

Este metaanálisis apoya esta hipótesis del incremento del riesgo cardiovascular al usar sulfonilureas. Sin embargo también existe una revisión sistemática Cochrane de ensayos clínicos en el que, señalando una gran heterogeneidad de los estudios, los resultados contradicen a los observados en los estudios observacionales ya que se observó:

  • Comparadas con metformina, las sulfonilureas no incrementaron la mortalidad total (RR: 0,98; IC95%: 0,61-1,58)
  • Tampoco incrementaron la mortalidad cardiovascular (RR: 1,47; IC95%: 0,54-4,01)
  • Incluso redujeron los eventos cardiovasculares no fatales (RR: 0,67; IC95%: 0,48-0,93)

Este metaanálisis avala la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas.

No quiero dejar de comentar que lo que sí parece, con fundamentos fisiopatológicos, es que no todas las sulfonilureas son iguales, no solo con respecto a la hipoglucemia como ya hemos comentado, sino también en relación al riesgo cardiovascular.

En este sentido encontramos un estudio de cohortes retrospectivo  que compara la mortalidad total con gliblenclamida, glipizida y glimepirida, sin encontrar diferencias significativas entre ellas aunque si se observa un incremento no significativo de mortalidad al comparar glibenclamida con glimepirida (RR: 1,36; IC95%: 0,96-1,91) y glipizida con glimepirida (RR: 1,39; IC95%: 0,99-1,96).

Pero quizás el estudio más interesante es el estudio de cohortes retrospectivo realizado en Dinamarca que estudió a 107.806 sujetos durante 9 años analizando mortalidad total y diferentes objetivos cardiovasculares que se muestran en la figura siguiente y que vuelve a elevar a la gliclazida al estrellato. Por último no quiero dejar de incluir la referencia de la revisión de eficacia y seguridad de gliclazida publicada en Plos one 

 

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GLICLAZIDA SUPERSTAR

molinillo El cuadro de Enrique Azcárate mostrando la belleza de dos piezas antiguas, puede servir para introducir esta entrada.

En este blog tengo una cierta fijación por evaluar, de manera crítica, las evidencias científicas desde la perspectiva de resultados centrados en el paciente, es decir que supongan un beneficio real y tangible para él: se muere menos, tiene menos síntomas o menos eventos, ingresa menos en un hospital, tiene mejor calidad de vida, tiene menos efectos secundarios, etc. huyendo de las llamadas “variables intermedias”, generalmente cifras como las del colesterol, la tensión arterial o la hemoglobina glicosilada.

Viene a cuento esta introducción porque los nuevos medicamentos para la diabetes (ya no tan nuevos) plantean como su principal ventaja sobre los antiguos una modesta reducción de hemoglobina glicosilada (variable intermedia) y, sobre todo, una reducción en la aparición de hipoglucemia cuando se comparan con las sulfonilureas (variable centrada en el paciente).

En realidad los IDPP-4 no han demostrado ningún beneficio en reducción de complicaciones macro y microvasculares de la diabetes y en los estudios de seguridad vascular publicados solo muestran “no inferioridad” e incluso en el SAVOR-TIMI de saxagliptina aparece un incremento de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca que todavía está por aclarar.

Pero hoy quiero centrarme en la hipoglucemia, aunque también comentaré otros aspectos. En 2014 se han publicado 2 metaanálisis sobre esta cuestión que creo que merece la pena detenerse en ellos.

El primero es un metaanálisis publicado en BMJ sobre la efectividad y la seguridad de los IDPP-4 que expone unos resultados que deberían hacernos reflexionar sobre la justificación del uso de estos fármacos:

  • Efectivamente muestran una reducción frente a placebo de la HbA1c (RR: -0,62; IC95%: – 0,93 a -0,33)
  • NO DEMUESTRAN mejorar la supervivencia. En este objetivo centrado en el paciente el resultado es RR: 0,98; IC95%: 0,1-9,41
  • No demuestra beneficio en complicaciones macrovasculares (RR: 0,18; IC95%: 0,36-133,13)
  • Aparece un incremento, no significativo de los daños asociados al tratamiento (RR: 1,38; IC95%: 0,92-2,09)
  • Un incremento no significativo de las hipoglucemias frente a placebo (RR: 0,69; IC95%: 0,16-2,94)
  • Una prevalencia bruta de hipoglucemia del 0,54%

La posible conclusión del metaanálisis es que estos fármacos bajan la HbA1c pero para el paciente son como si tomara placebo (eso sí, un placebo un poco caro).

El otro metaanálisis estudia la aparición de hipoglucemias moderadas y severas con sulfunilureas y sus resultados justifican el título de esta entrada.

En las principales guías de práctica clínica basadas en la evidencia, las sulfonilureas ocupan la primera línea de tratamiento de la diabetes cuando la metformina no es suficiente para conseguir un adecuado control metabólico. Sin entrar en la polémica de que este control metabólico se vuelve a centrar en una variable intermedia como la HBA1 c y no en el paciente, contribuyendo al glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad, la preferencia por la sulfonilureas deriva de su amplia experiencia de uso y de los beneficios observados en el UKPDS. Las críticas a su utilización vienen dadas por el riesgo de hipoglucemias y su seguridad cardivascular, puesta en duda en algunos estudios observacionales a los que ya hemos hecho referencia en este blog. Sin embargo todas estas evidencias parecen mostrar diferencias entre las diferentes sulfonilureas, destacando la gliclazida en su formulación retardada como un fármaco que no incrementa el riesgo cardiovascular y que tiene una baja tasa de hipoglucemias.

Esta impresión se confirma en el metaanálisis de Schopman  al que hacemos referencia y en el que se observa que la gliclacida presenta una prevalencia de hipoglucemia moderada del 1,4% (IC95%: 0,8-2,4%) frente al 15,5% de glimepirida. La tasa de hipoglucemia severa de gliclacida es del 0,1% (IC95%: 0-0,7%) mientras que la de glimepirida es del 0,9%.

Estas tasas de hipoglucemia son similares a las publicadas de IDPP-4 cuando se asocian a metformina, que se mueven entre el 1,7% y el 5%.

Por lo tanto, puestos a elegir un fármaco para asociar a la metformina, la gliclazida aparece como la superestrella para entrar en escena.

PARA UN DIABÉTICO, ¿QUÉ ES MEJOR? ¿BAJAR LA GLUCOSA O BAJAR LA TENSIÓN ARTERIAL?

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Aunque la pregunta pueda parecer retórica, la verdad es que cada vez me cuestiono más el valor de las cifras de HbA1c para los resultados clínicamente importantes de los pacientes diabéticos.

Esta reflexión viene a cuento de la publicación en el NEJM del seguimiento ampliado de los pacientes del estudio ADVANCE 

En el estudio ADVANCE se estudiaba la hipótesis de que un control intensivo de la glucemia, con un régimen de tratamiento basado en gliclazida (objetivo de HbA1c igual o menor al 6,5%) podía mejorar los eventos cardiovasculares de los pacientes con diabetes tipo 2 frente al control más laxo. El resultado de este estudio mostró que el control intensivo mejoraba los eventos microvasculares (aparición de nefropatía y retinopatía) con una reducción del 14% (IC95%: 3-23) pero no los macrovasculares (infarto, ictus o muerte cardiovascular) ni la mortalidad total.

Este estudio también incluía un subestudio 

para probar la hipótesis de que el control intensivo de la tensión arterial en estos pacientes diabéticos, con un régimen de tratamiento basado en un IECA (perindopril) y un diurético (indapamida), en el que si se produjo una reducción de los eventos macrovasculares de un 9% (IC95%: 0-17).

Se puede observar como la reducción de los eventos microvasculares en el ADVANCE o de los macrovasculares en el subestudio son bastante modestas.

En el estudio ampliado del ADVANCE que comentamos al principio se han seguido 8.494 pacientes de los 11.140 del estudio original, aunque con características basales similares. El seguimiento ha sido superior a los 5 años. Como en el estudio original la cohorte asignada a tratamiento intensivo de la glucemia no redujo la muerte por cualquier causa ni los eventos cardiovasculares, aunque si hubo una reducción de la enfermedad renal terminal del 46% (IC95%: 15-66), pero también aparecieron un 19% más de hipoglucemias clínicamente relevantes.

En las cohortes que comparaban el tratamiento intensivo de la tensión arterial se produjo una reducción de la mortalidad por todas las causas (RR: 0,91; IC95%: 0,84-0,99) y de la mortalidad cardiovascular  (RR: 0,88; IC95%: 0,77-0,99), sin diferencias en los eventos microvasculares ni en la aparición de hipoglucemias.

La conclusión parece clara, el control de la tensión arterial basado en el uso de IECA y diurético tiazídico puede producir beneficios en términos de supervivencia (reducción absoluta del riesgo del 1,1%), mientras que el control intensivo de la glucemia produce unos beneficios  bastante menos relevantes (reducción absoluta del riesgo de enfermedad terminal renal del 0,5% y de aparición de hipoglucemias mayores del 1,3%).

Por esto quizá la prioridad en el manejo clínico de los diabéticos tipo 2 pase por un abordaje integral , con objetivos centrados en el paciente, olvidando el glucocentrismo que, interesadamente, promueven algunos.

PD: la imagen de esta entrada es de Pilar Losada

IDPP-4 E INSUFICIENCIA CARDÍACA: ¡SITAGLIPTINA TAMBIÉN!

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Tras la mala experiencia de la rosiglitazona es obligado evaluar la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos, cosa que me parece llamativa ya que si las principales complicaciones de la diabetes son cardiovasculares, habría que exigir a este tipo de fármacos no solo inocuidad cardiovascular sino disminución de complicaciones como el ictus o la cardiopatía isquémica.

En entradas anteriores hemos hecho referencia al inesperado resultado del estudio SAVOR-TIMI de saxagliptina en el que se encontraba un aumento de la incidencia de insuficiencia cardíaca en el grupo tratado con este IDPP4.

Hoy quisiera revisar un trabajo aparecido en JACC  que relaciona otro IDPP4, sitagliptina en este caso, con eventos cardiovasculares como la insuficiencia cardiaca.

Vaya por delante que se trata de un estudio de casos y controles (no es un ensayo clínico) pero que apunta hacia un aspecto, la seguridad cardiovascular de los IDPP4, que es urgente evaluar y que sugiere la necesidad de ser prudentes en su utilización, especialmente porque no han demostrado, todavía, ninguna disminución de resultados orientados hacia los pacientes (mortalidad, ictus, infarto etc.).

Este estudio se ha realizado en USA ha evaluado 7.620 pacientes con diabetes e incidente de insuficiencia cardiaca. Cada caso se ha comparado con 10 controles similares sin incidente de insuficiencia cardiaca y se han evaluado los resultados en función del fármaco antidiabético utilizado. Los resultados más importantes han sido los siguientes:

  • Los tratados con metformina al compararlos con los tratados con otros antidiabéticos, han presentado menor incidencia (48% menos) de muerte por cualquier causa (OR: 0,52; IC95%: 0,37-0,71)y de hospitalización (21% menos) (OR: 0,79; IC95%: 0,71-0,87) sin existir diferencias en la hospitalización por insuficiencia cardiaca
  • Los tratados con sulfonilureas no han presentado diferencias con significación estadística en ninguno de los tres resultados estudiados
  • Los tratados con insulina han tenido un incremento (13% más) de la hospitalización por cualquier causa (OR: 1,13; IC95%: 1,03-1,25)

–          Los tratados con sitagliptina han presentado un aumento del 84% en la hospitalización por insuficiencia cardiaca (OR: 1,84; IC95%: 1,16-2,92)

Abundando en estos datos también he leído 2 metaanálisis sobre IDPP4 y eventos cardiovasculares.

El primero  publicado en Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases, analiza la relación entre uso de IDPP4 y aparición de insuficiencia cardiaca en ensayos clínicos. Hay que decir que en este y el siguiente metaanálisis, el peso del estudio SAVOR-TIMI es muy importante (en este metaanálisis tiene un peso relativo del 64,36%). El resultado es que el uso de IDPP4 se asocia a un incremento del 19 % (OR: 1,19; IC95%: 1,035-1,373) de insuficiencia cardiaca aguda.

El segundo publicado en Cardiovascular Therapeutics en el que el SAVOR tiene un peso relativo del 65,1%, analiza eventos cardiovasculares asociados al uso de los IDPP4 con los siguientes resultados:

  • Mortalidad total (OR: 1,01; IC95%: 0,91-1,13; p: 0,83)
  • Mortalidad cardiovascular (OR: 0,97; IC95%: 0,85-1,11; p: 0,70)
  • Síndrome coronario agudo (OR: 0,97; IC95%: 0,87-1,08; p: 0,59)
  • Ictus (OR: 0,98; IC95%: 0,81-1,18; p: 0,80)

–          Insuficiencia cardiaca: incremento del 16% del riesgo (OR: 1,16; IC95%: 1,01-1,33; p: 0,04)

Estos resultados vuelven a plantear la necesidad de un uso muy cuidadoso (o menor un no uso) de estos antidiabéticos en pacientes con insuficiencia cardiaca o riesgo incrementado de presentarla.

¿COBRAN LOS PACIENTES PROTAGONISMO EN EL MANEJO DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS?

Logo-personaliza

En estas últimas semanas han tenido lugar dos congresos científicos que parecen apuntar hacia un cambio de paradigma en la atención al paciente con enfermedades crónicas, en el que la intervención del paciente, aumentando sus competencias para el autocuidado, empieza a ser considerado como un elemento clave.

Nos referimos, en primer lugar, al VI Congreso Nacional de Atención Sanitaria al Paciente Crónico que incluía la I Conferencia Nacional de Pacientes Activos que ha tenido lugar en Sevilla entre el 27 y el 29 de Marzo pasados. El lema de este congreso ha sido “compartir para avanzar” y en varias mesas redondas se han desarrollado diversos aspectos de este “compartir”. Me ha llamado la atención una de ellas titulada “compartir con el paciente” que ha puesto el acento en la importancia de acompañar y apoyar al paciente en la consecución de conocimientos y habilidades que le permitan trabajar junto con los profesionales sanitarios en el manejo de su enfermedad crónica. Me permito apuntar la importancia, desde el punto de vista ético, de que el paciente sea cada vez más autónomo y más activo en la toma de decisiones respecto del cuidado de su salud y la responsabilidad que tenemos los profesionales sanitarios de proporcionarles los recursos más adecuados para ello.

También en el XXV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes que se ha celebrado en Pamplona entre el 3 y el 5 de este mes, junto con diferentes actividades de contenido más biomédico se han desarrollado algunas en la línea que estamos tratando. Así ha tenido lugar un simposio pre-congreso titulado “Del paciente pasivo al paciente activo ¿estamos preparados? En el que se han tratado aspectos como el cambio del modelo de relación médico-paciente en la atención al diabético, insistiendo en la necesidad de tender hacia modelos de relación menos personalistas y que compartan las decisiones clínicas; también en este simposio se ha abordado la ética del coaching en la motivación del diabético para asumir su autocuidado.

En el marco de este congreso se ha presentado un recurso que me ha llamado la atención. Se trata de una plataforma on-line patrocinada por la Sociedad Española de Diabetes y esponsorizada por Lilly que, dirigida a los profesionales de la salud (médicos y enfermeras) y que permite el desarrollo de elementos educativos para diabéticos, de manera personalizada a partir de materiales preelaborados por un grupo de trabajo con amplia experiencia educativa en diabetes. Creo que puede ser una herramienta útil para huir de los “folletos estándar” muchos de ellos con información poco comprensible para nuestros pacientes. Aunque la plataforma está recién lanzada, será interesante seguir su evolución y valorar si sirve para nuestros pacientes en la consulta diaria. El enlace para informarse y registrarse es www.personalizatudiabetes.es

NUEVAS RECOMENDACIONES EN PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR (COLESTEROL Y TENSIÓN ARTERIAL): 1 RECOMENDACIONES SOBRE LÍPIDOS EN RIESGO CARDIOVASCULAR

COLESTEROL-HDL

Los últimos meses de 2013 han estado algo moviditos, con un cierto revuelo, sobre todo en la red, a raíz de la publicación de las nuevas recomendaciones sobre lípidos y tensión arterial de las sociedades americanas (ACC/AHA y JNC8) que por fin han dado marcha atrás en el slogan “cuanto más bajo, mejor”. En esta entrada comentaremos algunas cosas de las recomendaciones sobre lípidos y en la próxima lo haremos sobre la guía de hipertensión arterial.

En Noviembre se publicó en Circulation el artículo en el que se recogía la guía para el tratamiento del colesterol sérico en el marco de la reducción del riesgo cardiovascular en adultos, que patrocinan la American Heart Association (AHA) y el American College  of Cardiology (ACC). Quizá lo más nuevo, y lo más importante, de esta guía es el cambio de orientación de los objetivos del tratamiento que en el ATPIII eran las cifras de colesterol y en esta se basan en el riesgo cardiovascular siguiendo la línea marcada por la guía NICE de 2008 y la del SIGN  que recomiendan tratamiento con estatinas (concretamente con 40 mg de Simvastatina) en pacientes sin enfermedad cardiovasclar pero con alto riesgo, independientemente de sus cifras de colesterol y, además, sin necesidad de evaluar la variación de estas cifras y sin que exista ningún objetivo de cifras de colesterol total ni de colesterol LDL.

La nueva guía AHA/ACC  recomienda el tratamiento con estatinas en cuatro situaciones clínicas y con dos niveles de intensidad: tratamiento de alta intensidad con atorvastatina 40-80 mg o rosuvastatina 20-40 mg y tratamiento de moderada intensidad con atorvastatina 10-20 mg, simvastatina 20-40 mg, lovastatina 40 mg, pravastatina 40 mg, rosuvastatina 10 mg, fluvastatina 40 mg o pitavastatina 2-4 mg.

Las 4 recomendaciones de tratamiento son:

–          Pacientes con enfermedad cardiovascular (prevención secundaria):

  • < 75 años: tratamiento de alta intensidad
  • >75 años: tratamiento de moderada intensidad

–          Pacientes mayores de 21 años, sin enfermedad cardiovascular  y cifras de LDL> 190 mg/dl: tratamiento de alta intensidad

–          Pacientes con diabetes mellitus entre 40 y 75 años:

  • Riesgo de evento cardiovascular a los 10 años>7,5%: tratamiento de alta intensidad
  • Riesgo de evento cardiovascular a los 10 años<7,5%: tratamiento de moderada intensidad

–          Pacientes sin enfermedad cardiovascular pero con riesgo de evento cardiovascular a los 10 años>7,5%: tratamiento de moderada intensidad

Para el cálculo de riesgo cardiovascular introducen una nueva calculadora.

Esta guía, como casi todas, tiene sus luces y sus sombras. Entre sus puntos positivos podemos destacar:

–          Recomienda las modificaciones de los estilos de vida en todas las situaciones

–          Desecha los objetivos de tratamiento basados en cifras de colesterol

–          Recomienda las estatinas como único tratamiento en la prevención cardiovascular salvo escasas excepciones

–          Establece límites de tratamiento en función de la edad. Salvo en prevención secundaria y en LDL>190 mg/dl, solo recomienda el tratamiento entre 40 y 75 años. Esto es muy importante porque estamos hartos de ver ancianos sin enfermedad cardiovascular tratados con estatinas ( a veces a altas dosis) que solo les producen efectos adversos y escasos beneficios

Pero también tiene sus sombras:

– Recomienda tratamiento a todos los diabéticos a partir de los 40 años basándose en estudios y metaanálisis que no corresponden a este perfil. Por ejemplo en el metaanálisis del Choleterol Treatment Trialists (CTT) de 2008  los diabéticos  tenían una media de 63 años, eran varones en el 67%, hipertensos en el 67% y con enfermedad cardiovascular establecida en el 37% de los pacientes, por lo que aplicar sus resultados a todos los diabéticos es, como poco, discutible.

– Recomienda tratamiento de alta intensidad en prevención secundaria, lo que recordando estudios como el 4S (simvastatina 20-40 mg), LIPID (pravastatina 40 mg) o HPS (simvastatina 40 mg)

– El método de cálculo del riesgo cardiovascular que ha sido muy criticado por sobreestimar dicho riesgo, conduciendo a tratar a más de un tercio de los pacientes sin enfermedad cardiovascular

– Hacen poca referencia a la seguridad de las estatinas y a la posibilidad de utilizar dosis más bajas, sobre todo teniendo en cuenta que, como señala el metaanálisis de Huseyin , aunque en general la frecuencia de efectos adversos con estatinas es baja, simvastatina y pravastatina son las que se asocian a menor probabilidad de abandono de tratamiento por intolerancia y menor incidencia de mialgia, elevación de transaminasas o elevación de CPK

–          No tienen en cuenta el coste del tratamiento potenciando, sin motivos claros, el uso de atorvastatina y rosuvastatina

En definitiva un cambio de paradigma que esperemos que se corrobore en las próximas guías europeas y que se introduzca algo más de sensatez en el manejo del riesgo cardiovascular.

Feliz 2014 para todos y que los Reyes Magos os hayan traído los regalos que esperabais.

INTERVENCIONES SOBRE ESTILOS DE VIDA EN DIABÉTICOS Y PREDIABETES

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Como mis lectores van comprendiendo, suelo ser bastante escéptico con muchas intervenciones sanitarias, especialmente con fármacos, y he publica do varias entradas sobre las que pueden producir más daño que beneficio.

Hoy toca hablar de un dogma con el que a los “expertos” se les llena la boca, pero que después es bastante difícil aplicar en la consulta del día a día. Me refiero a los cambios en los estilos de vida en los pacientes diabéticos o en los que tienen alto riesgo de padecer diabetes.

Este tipo de intervenciones, como todas, deben tener como objetivos aquellos que son relevantes para el paciente: es decir, disminución de mortalidad o de lesiones en los órganos diana (retinopatía, nefropatía, ictus, cardiopatía isquémica, arteriopatía…) en los diabéticos o disminución del riesgo de desarrollar diabetes en los que tienen alto riesgo de presentarla.

En esta semana ha aparecido un metanálisis en Annals of Internal Medicineque analiza esta cuestión.

Vaya por delante la referencia a la entrada anterior sobre los beneficios en términos de mortalidad de la actividad física.

Este metanálisis incluye 9 estudios de pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes y 11 en pacientes diabéticos. La intervención sobre estilos de vida incluye siempre intervención sobre dieta y actividad física y otra intervención como cesación tabáquica, contacto telefónico, intervención conductual, etc. Los estudios han tenido un seguimiento mínimo de 6 meses.

 Los resultados han sido los siguientes:

En pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes, la intervención sobre estilos de vida disminuyó el riesgo de aparición de la enfermedad (RR: 0,35; IC95%: 0,14-0,85) incluso en los estudios con un seguimiento de 10 años.

En pacientes diabéticos los autores estiman que la evidencia es baja o insuficiente pero los resultados han sido:

Resultados finales centrados en el paciente:

–         Mortalidad por todas las causas: RR:  0,75; IC95%: 0,53-1,06

–         Morbilidad cardiovascular: RR: 0,96; IC95%: 0,85-1,09

–         Desarrollo de nefropatía: RR: 0,54; IC95%: 0,35-0,85

–         Desarrollo de retinopatía: RR: 0,76; IC95%: 0,58-0,99

–         Progresión de neuropatía autonómica: RR: 0,75; IC95%: 0,57-0,99

–         Progresión de neuropatía periférica: RR: 0,96; RR: 0,73-1,26

Los resultados intermedios como cambio en el peso, cifras de HbA1c, de TA y de colesterol presentaron, en general, cambios favorables por la intervención en los estilos de vida, aunque también la evidencia se consideró baja o insuficiente.

 Como conclusión podemos decir que la intervención sobre estilos de vida en pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes es positiva, y persiste en el tiempo más allá de la intervención, para disminuir el riesgo de diabetes. Esta intervención en diabéticos origina cambios positivos en variables intermedias, aunque no tan persistentes fuera de la intervención, pero sus beneficios en variables orientadas al paciente son menos contundentes. Apelando al sentido común creo que hay que seguir recomendando este tipo de intervenciones, generalmente costo-efectivas, aunque se necesite una mayor evidencia científica de sus beneficios.

¿QUÉ PRODUCE MÁS BENEFICIO EN TÉRMINOS DE MORTALIDAD: EL EJERCICIO FÍSICO O LOS FÁRMACOS?

Piramide-de-los-Ejercicios

Comprendo que el título de esta entrada pueda sonar algo provocador. Todos sabemos, o intuimos, que el ejercicio físico es beneficioso para la salud, pero está muy extendida la “leyenda urbana” de que, lógicamente, no se puede comparar con los magníficos fármacos que tenemos para prevenir, especialmente eventos cardiovasculares.

Sin embargo a primero de Octubre se ha publicado en BMJ un artículo realmente curioso, tanto por su metodología como por sus resultados.

Se trata de un estudio metaepidemiológico, es decir un metaanálisis de metaanálisis: los estudios elegidos para el análisis no son estudios originales sino metaanálisis de ensayos clínicos controlados que comparan la efectividad del ejercicio físico y las intervenciones farmacológicas comparadas con otras intervenciones o con placebo, teniendo como objetivo de estudio la mortalidad por todas las causas, lo que implica un resultado verdaderamente centrado y que interesa al paciente como nos gusta a nosotros.

Se han incluido 16 metaanálisis (4 de ejercicio y 12 de fármacos), lo que supone 305 ensayos clínicos y 339.274 participantes. Las patologías en las que se ha estudiado han sido la enfermedad coronaria, el ictus, la insuficiencia cardiaca y la prevención de la diabetes.

En la cardiopatía coronaria son efectivas para reducir la mortalidad las estatinas (OR: 0,82; IC95%: 0,75-0,90), los betabloqueantes (OR: 0,85; IC95%: 0,78-0,93), los IECAs (OR: 0,83; IC95%: 0,73-0,96) y los antiagregantes (OR: 0,83; IC95%: 0,74-0,93). En esta situación el ejercicio no obtuvo beneficios con significación estadística (OR: 0,89; IC95%: 0,76-1,04), pero cuando se realiza la comparación “cabeza a cabeza” con los fármacos no existen diferencias entre los beneficios del ejercicio y los de los fármacos, ni entre los fármacos comparados entre ellos. La comparación ejercicio frente a fármacos obtuvo una OR de 0,84 (IC95%: 0,80-1,11).

Sin embargo en el ictus, solo el ejercicio reduce la mortalidad (OR: 0,09; IC95%: 0,01-0,72) mientras que esto no ocurre con los anticoagulantes (OR: 1,03; IC95%: 0,93-1,12) ni con los antiagregantes (OR: 0,93; IC95%: 0,85-1,01). En la comparación fármacos frente a ejercicio, las intervenciones con fármacos presentan mayor mortalidad (OR: 8,66; IC95%: 1,28-245,10), aunque los autores señalan que estos resultados tienen una considerable incertidumbre debido al pequeño número de muertes en los ensayos de ejercicio físico. El ejercicio presenta más beneficios al compararse con anticoagulantes (OR: 0,09; IC95%: 0,01-0,70) o con antiagregantes (OR: 0,10; IC95%: 0,01-0,62).

En la insuficiencia cardiaca se producen menos muertes cuando se utilizan diuréticos (OR: 0,19; IC95%: 0,03-0,66) y betabloqueantes (OR: 0,71; IC95%: 0,61-0,80) comparados con el control, lo que no ocurre con IECAs y ARAII, estando al límite los ensayos de ejercicio (OR: 0,79; IC95%: 0,59-1,00). Los diuréticos reducen más la mortalidad que el ejercicio (OR: 0,24; IC95%: 0,04-0,85), los ARAII (OR: 0,21; IC95%: 0,03-0,76) y los betabloqueantes (OR: 0,27; IC95%: 0,04-0,93) mientras que los IECAs presentan más mortalidad comparados con los diuréticos (OR: 4,66; IC95%: 1,32-28,21) y los ARAII comparados con los betabloqueantes (OR: 1,30; IC95%: 1,02-1,61). El ejercicio físico no se diferencia en beneficios con los IECAs, los ARAII ni los betabloqueantes y solo los diuréticos obtienen mejores resultados.

En los ensayos de prevención de la diabetes, ninguna intervención (ejercicio o antidiabéticos orales o IECAs) aparece como efectiva para reducir la mortalidad, ni tampoco ninguno es más efectivo que otro.

La conclusión parece obvia: el ejercicio físico es tan efectivo como muchos de los fármacos utilizados como preventivos en patologías cardiovasculares. Quizás esté llegando el momento de plantearnos un esfuerzo más intenso en estas intervenciones no farmacológicas para mejorar la salud cardiovascular de nuestros pacientes. En esta línea es muy interesante la entrada del blog Sala de Lectura de Carlos Fernández Oropesa

¿SON TODAS LAS FRUTAS IGUALES PARA DISMINUIR EL RIESGO DE DESARROLLAR DIABETES?

fruta

Tradicionalmente se recomienda realizar una dieta preventiva a las personas que tienen alto riesgo de desarrollar diabetes como son:

-         Edad superior a 45 años

-         Índice de masa corporal elevado (sobrepeso u obesidad)

-         Perímetro de cintura superior a 102 cm en los varones y a 88 cm en las mujeres

-         Con sedentarismo

-         Antecedentes familiares de diabetes

-         Mujeres que han tenido niños con peso elevado

-         Presencia de hipertensión arterial o hipercolesterolemia

-         Tomar algunos medicamentos como los corticoides o las estatinas

 Entre las recomendaciones más habituales, además de una dieta baja en calorías para conseguir reducir el peso, se suele indicar incrementar el consume de verduras y de fruta.

Recientemente se ha publicado un estudio de cohortes en el BMJ que analiza los efectos preventivos del consumo de fruta para disminuir el riesgo de desarrollar diabetes, con la particularidad de que analiza no solo el consumo en general, sino específicamente el de frutas consideradas individualmente.

 Los participantes fueron 66.105 mujeres del  Nurses’ Health Study (1984-2008), 85.104 mujeres del Nurses’ Health Study II (1991-2009) y 36.173 hombres del Health Professionals Follow-up Study (1986-2008).

 Los resultados fueron curiosos. Con respecto al consume de menos de 4 raciones de fruta por semana, el consumir dos raciones diarias disminuyó un 13% (RR: 0,87; IC95%: 0,81-0,94) el riesgo de desarrollar diabetes y este descenso fue linealmente del 2% por cada 3 raciones semanales de fruta consumida.

Cuando se analizan individualmente las frutas que redujeron el riesgo fueron:

-         El arándano que produjo una disminución del riesgo del 26% (RR: 0,74; IC95%: 0,66-0,83)

-         Las uvas un 12% (RR: 0,88; IC95%: 0,83-0,93)

-         Las manzanas y peras un 7% (RR: 0,93; IC95%: 0,90-0,96)

-         El plátano un 5% (RR: 0,95; IC95%: 0,91-0,98)

-         El pomelo (RR: 0,95; IC95%: 0,91-0,99)

Otras frutas tuvieron un comportamiento neutro como:

-         Melocotones, ciruelas y albaricoques (RR: 0,99; IC95%: 0,95-1,03)

-         Ciruelas pasas (RR: 0,89; IC95%: 0,79-1,01)

-         Naranjas (RR: 0,99; IC95%: 0,95-1,03)

-         Fresas (RR: 1,03; IC95%: 0,96-1,10)

 E incluso alguna aumentó el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 como el melón (RR: 1,10; IC95%: 1,02-1,18).

También se observó que el consumo de zumo de fruta (RR: 1,08; IC95%: 1,05-1,11).

 Los autores comentan que esta variación individual de cada fruta puede estar en relación con su índice glucémico y su carga glucémica aunque los resultados en relación a estos factores no son concluyentes.

 Este estudio puede ayudarnos a los profesionales de la salud a realizar recomendaciones algo más específicas que la genérica “coma usted más fruta”.

LOS NUEVOS FÁRMACOS PARA LA DIABETES ¿APORTAN ALGO?

Gato_por_liebreDesde siempre, en este blog, intentamos transmitir la idea de que la atención sanitaria debe estar centrada en el paciente y no en la enfermedad, especialmente si en lo que nos fijamos son parámetros intermedios, muchas veces muy variables como las cifras de tensión arterial o de colesterol o de hemoglobina glicosilada.

Por eso cuando aparece un nuevo fármaco hay que preguntarle sobre resultados que interesan al paciente:

–         ¿me moriré menos?

–         ¿tendré menos infartos?

–         ¿menos ictus?

–         ¿menos hospitalizaciones?

–         ¿más calidad de vida?

 El comentario viene a cuento de la recientísima publicación on-line de los resultados sel estudio SAVOR-TIMI 53 que compara la saxagliptina (uno de los nuevos IDPP-4) con el tratamiento convencional en diabéticos de alto riesgo cardiovascular (enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo). El objetivo del estudio fue evaluar los posibles efectos beneficiosos cardiovasculares de la saxagliptina que se habían apuntado en la publicación previa de un metanálisis de IDPP-4 que encontraba una reducción del infarto de miocardio, el ictus y la mortalidad cardiovascular, aunque dada la heterogeneidad de los estudios, los autores hacían hincapié en la necesidad de estudios controlados con un número elevado de pacientes.

El SAVOR-TIMI cumple estos requisitos. Enroló a 16.492 pacientes diabéticos tipo 2 que tenían una HbA1c entre 6,5 y 12% y que tenían una enfermedad cardiovascular establecida o presentaban múltiples factores de riesgo cardiovascular. El seguimiento duró unos 2 años.

Los resultados de eficacia fueron los siguientes:

–         El objetivo principal compuesto (muerte cardiovascular+infarto de miocardio+ictus) no mostró diferencias entre el grupo de saxagliptina  y el control (RR: 1.00; IC95%: 0,89-1,12)

–         Tampoco se obtuvieron diferencias en los resultados secundarios predeterminados (mortalidad total, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angor, revascularización coronaria, insuficiencia renal y hospitalización por hipoglucemia) salvo en la hospitalización por insuficiencia cardiaca que fue un 25% más elevada en el grupo de saxagliptina (RR: 1,27; IC95%: 1.07-1,51)

–         La HbA1c bajó más en el grupo tratado con saxagliptina (7,5% frente a 7,8%; p<0,001)

Pero lo más llamativo ha sido el resultado obtenido en los aspectos de seguridad:

–         Las alteraciones renales (aumento de microalbuminuria) fueron más frecuentes en el grupo tratado con saxagliptina (5,8% frente a 5,1%; p=0,04)

–         La hipoglucemia fue más frecuente en el grupo de saxagliptina (15,3% frente a 13,4%; p<0,001) tanto las leves como las graves (2,1% frente a 1,7)

 También se ha publicado, a la vez, el estudio EXAMINE que compara otro IDPP-4, alogliptina frente a placebo en 5.380 diabéticos con síndrome coronario agudo en los últimos 3 meses, que recibían tratamiento hipoglucemiante diferente a un IDPP-4. La alogliptina o el placebo se añadían al tratamiento estandar previo. Los resultados tras un seguimiento medio de 18 meses fueron los siguientes:

–         No hubo diferencias en el resultado principal compuesto (muerte cardiovascular+infarto de miocardio+ictus) (RR: 0,96; p=0,32) ni en ninguno de sus componentes analizados individualmente

–         La HbA1c bajó más en el grupo de intervención (-0,33%) que en el de control (-0,03%)

–         No hubo diferencias en los eventos adversos

–         No hubo diferencias en la aparición de hipoglucemias

 Tras estos resultados se ha publicado un interesante editorial en BMJ que finaliza diciendo: ” La evidencia no apoya el uso de la hemoglobina glicosilada como un parametro válido para evaluar los riesgos o los beneficios cardiovasculares de la terapia de la diabetes . El enfoque óptimo para la reducción del riesgo cardiovascular en la diabetes debe centrarse en el manejo agresivo de los factores de riesgo cardiovascular convencionales y no en el control intensivo de la glucemia “

 Como reflexión adicional habrá que plantearse que si los pretendidos beneficios de los IDPP-4 sobre la hipoglucemia no se han confirmado en estudios bien diseñados, con un seguimiento largo y un alto número de pacientes, si existe alguna razón para pagar 10 veces más que si usamos gliclazida por ejemplo.

Sinceramente me parece que los IDPP-4 son un claro ejemplo de prescripción basada en el marketing y no en evidencias científicas y que tanto los médicos especialistas en medicina de familia como los diversos especialistas hospitalarios deberíamos replantearnos el uso de estos fármacos que en un Distrito Sanitario como el de Sevilla representan más del 30% de todos los fármacos orales para la diabetes (incluida la metformina) lo que parece un dispendio en los tiempos que corren. Como ya señalábamos en relación a los IECA y los ARAII nos vuelven a dar gato por liebre

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