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MÁS SOBRE SULFONILUREAS

cobre Un nuevo cuadro de Enrique Azcárate, de la misma serie que el da la anterior entrada introduce la de hoy.

La anterior entrada sobre la gliclazida ha suscitado bastante interés, entre otros de mi admirado amigo Antonio Ortega un médico que trabaja en Huelva y que es para mí un referente profesional. Antonio me ha hecho un comentario en forma de pregunta complementaria a la entrada y creo que merece la pena contestarle de manera amplia y hacer extensiva la respuesta al resto de los lectores del blog.

La primera cuestión planteada se refiere al trabajo de Bannister  que es un estudio observacional retrospectivo que compara la mortalidad observada en diabéticos tratados con metformina o tratados con sulfonilureas en monoterapia frente a controles no diabéticos. Este estudio encontró una tasa de mortalidad en los tratados con metformina de 14,4 por 1.000 personas/año frente a una tasa de 15,2 en los controles no diabéticos. En el caso de los tratados en monoterapia con sulfonilureas la tasa fue de 50,9 frente a 28,7 en los controles.

Este estudio, para mí, confirma que la metformina es el tratamiento inicial de elección en la diabetes tipo 2, porque parece disminuir el riesgo de exceso de mortalidad asociado a la diabetes, sugiriendo que este efecto no guarda relación con el descenso de los parámetros glucémicos por lo que, arrimando el ascua a mi sardina, apoyo la sugerencia de abandonar el glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad.  Los demás fármacos quedaría para su uso asociado a metformina.

El segundo trabajo sobre el que me pide opinión es el de Li , un estudio de cohortes prospectivo en enfermeras diabéticas en el que pretende estudiar la relación entre uso de sulfonilureas y riesgo cardiovascular. Sus resultados fueron:

  • Se encontró un aumento no significativo de enfermedad coronaria (RR: 1,51; IC95%: 0,94-2,42) en las usuarias de sulfonilureas entre 1 y 5 años
  • Se encontró un aumento significativo de enfermedad coronaria (RR: 2,15; IC95%: 1,31-3,54) en las usuarias de sulfonilureas de más de 5 años
  • Comparando sulfonilureas con metformina el incremento del riesgo de enfermedad coronaria tuvo un RR: 3,27 (IC95%: 1,31-8,17)
  • No se encontraron diferencias en el riesgo de ictus

La asociación entre fármacos hipoglucemiantes y riesgo cardiovascular es un tema controvertido, especialmente porque el paciente diabético se muere fundamentalmente de complicaciones cardiovasculares y por ello el tratamiento de la enfermedad debe considerar no solo el control glucémico que parece más relacionado con complicaciones microvasculares sino, de manera fundamental, el efecto sobre el riesgo cardiovascular y la mortalidad total. Por ello al usar un  antidiabético que no reduzca estos objetivos centrados en el paciente, estaremos haciendo un pan con unas tortas.

Sobre este tema se publicó en 2013 un metaanálisis de estudios observacionales que incluyó a 1.325.446 pacientes seguidos entre 0,46 y 10,4 años y que obtuvo los siguientes resultados:

  • Las sulfonilureas comparadas con otros antidiabéticos incrementaron significativamente el riesgo de muerte cardiovascular (RR: 1,27; IC95%: 1,18-1,34)
  • Las sulfonilureas comparadas con otros antidiabéticos incrementaron significativamente el riesgo de un objetivo compuesto (infarto, ictus, hospitalización por enfermedad cardiovascular y muerte cardiovascular), (RR: 1,10; IC95%: 1,04-1,16)
  • Comparando sulfonilureas con metformina el riesgo de muerte cardiovascular se incremento en un RR: 1,26 (IC95%: 1,17-1,35) y el objetivo compuesto en un RR: 1,18 (IC95%: 1,13-1,24)

Este metaanálisis apoya esta hipótesis del incremento del riesgo cardiovascular al usar sulfonilureas. Sin embargo también existe una revisión sistemática Cochrane de ensayos clínicos en el que, señalando una gran heterogeneidad de los estudios, los resultados contradicen a los observados en los estudios observacionales ya que se observó:

  • Comparadas con metformina, las sulfonilureas no incrementaron la mortalidad total (RR: 0,98; IC95%: 0,61-1,58)
  • Tampoco incrementaron la mortalidad cardiovascular (RR: 1,47; IC95%: 0,54-4,01)
  • Incluso redujeron los eventos cardiovasculares no fatales (RR: 0,67; IC95%: 0,48-0,93)

Este metaanálisis avala la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas.

No quiero dejar de comentar que lo que sí parece, con fundamentos fisiopatológicos, es que no todas las sulfonilureas son iguales, no solo con respecto a la hipoglucemia como ya hemos comentado, sino también en relación al riesgo cardiovascular.

En este sentido encontramos un estudio de cohortes retrospectivo  que compara la mortalidad total con gliblenclamida, glipizida y glimepirida, sin encontrar diferencias significativas entre ellas aunque si se observa un incremento no significativo de mortalidad al comparar glibenclamida con glimepirida (RR: 1,36; IC95%: 0,96-1,91) y glipizida con glimepirida (RR: 1,39; IC95%: 0,99-1,96).

Pero quizás el estudio más interesante es el estudio de cohortes retrospectivo realizado en Dinamarca que estudió a 107.806 sujetos durante 9 años analizando mortalidad total y diferentes objetivos cardiovasculares que se muestran en la figura siguiente y que vuelve a elevar a la gliclazida al estrellato. Por último no quiero dejar de incluir la referencia de la revisión de eficacia y seguridad de gliclazida publicada en Plos one 

 

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GLICLAZIDA SUPERSTAR

molinillo El cuadro de Enrique Azcárate mostrando la belleza de dos piezas antiguas, puede servir para introducir esta entrada.

En este blog tengo una cierta fijación por evaluar, de manera crítica, las evidencias científicas desde la perspectiva de resultados centrados en el paciente, es decir que supongan un beneficio real y tangible para él: se muere menos, tiene menos síntomas o menos eventos, ingresa menos en un hospital, tiene mejor calidad de vida, tiene menos efectos secundarios, etc. huyendo de las llamadas “variables intermedias”, generalmente cifras como las del colesterol, la tensión arterial o la hemoglobina glicosilada.

Viene a cuento esta introducción porque los nuevos medicamentos para la diabetes (ya no tan nuevos) plantean como su principal ventaja sobre los antiguos una modesta reducción de hemoglobina glicosilada (variable intermedia) y, sobre todo, una reducción en la aparición de hipoglucemia cuando se comparan con las sulfonilureas (variable centrada en el paciente).

En realidad los IDPP-4 no han demostrado ningún beneficio en reducción de complicaciones macro y microvasculares de la diabetes y en los estudios de seguridad vascular publicados solo muestran “no inferioridad” e incluso en el SAVOR-TIMI de saxagliptina aparece un incremento de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca que todavía está por aclarar.

Pero hoy quiero centrarme en la hipoglucemia, aunque también comentaré otros aspectos. En 2014 se han publicado 2 metaanálisis sobre esta cuestión que creo que merece la pena detenerse en ellos.

El primero es un metaanálisis publicado en BMJ sobre la efectividad y la seguridad de los IDPP-4 que expone unos resultados que deberían hacernos reflexionar sobre la justificación del uso de estos fármacos:

  • Efectivamente muestran una reducción frente a placebo de la HbA1c (RR: -0,62; IC95%: – 0,93 a -0,33)
  • NO DEMUESTRAN mejorar la supervivencia. En este objetivo centrado en el paciente el resultado es RR: 0,98; IC95%: 0,1-9,41
  • No demuestra beneficio en complicaciones macrovasculares (RR: 0,18; IC95%: 0,36-133,13)
  • Aparece un incremento, no significativo de los daños asociados al tratamiento (RR: 1,38; IC95%: 0,92-2,09)
  • Un incremento no significativo de las hipoglucemias frente a placebo (RR: 0,69; IC95%: 0,16-2,94)
  • Una prevalencia bruta de hipoglucemia del 0,54%

La posible conclusión del metaanálisis es que estos fármacos bajan la HbA1c pero para el paciente son como si tomara placebo (eso sí, un placebo un poco caro).

El otro metaanálisis estudia la aparición de hipoglucemias moderadas y severas con sulfunilureas y sus resultados justifican el título de esta entrada.

En las principales guías de práctica clínica basadas en la evidencia, las sulfonilureas ocupan la primera línea de tratamiento de la diabetes cuando la metformina no es suficiente para conseguir un adecuado control metabólico. Sin entrar en la polémica de que este control metabólico se vuelve a centrar en una variable intermedia como la HBA1 c y no en el paciente, contribuyendo al glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad, la preferencia por la sulfonilureas deriva de su amplia experiencia de uso y de los beneficios observados en el UKPDS. Las críticas a su utilización vienen dadas por el riesgo de hipoglucemias y su seguridad cardivascular, puesta en duda en algunos estudios observacionales a los que ya hemos hecho referencia en este blog. Sin embargo todas estas evidencias parecen mostrar diferencias entre las diferentes sulfonilureas, destacando la gliclazida en su formulación retardada como un fármaco que no incrementa el riesgo cardiovascular y que tiene una baja tasa de hipoglucemias.

Esta impresión se confirma en el metaanálisis de Schopman  al que hacemos referencia y en el que se observa que la gliclacida presenta una prevalencia de hipoglucemia moderada del 1,4% (IC95%: 0,8-2,4%) frente al 15,5% de glimepirida. La tasa de hipoglucemia severa de gliclacida es del 0,1% (IC95%: 0-0,7%) mientras que la de glimepirida es del 0,9%.

Estas tasas de hipoglucemia son similares a las publicadas de IDPP-4 cuando se asocian a metformina, que se mueven entre el 1,7% y el 5%.

Por lo tanto, puestos a elegir un fármaco para asociar a la metformina, la gliclazida aparece como la superestrella para entrar en escena.

PARA UN DIABÉTICO, ¿QUÉ ES MEJOR? ¿BAJAR LA GLUCOSA O BAJAR LA TENSIÓN ARTERIAL?

pilar

Aunque la pregunta pueda parecer retórica, la verdad es que cada vez me cuestiono más el valor de las cifras de HbA1c para los resultados clínicamente importantes de los pacientes diabéticos.

Esta reflexión viene a cuento de la publicación en el NEJM del seguimiento ampliado de los pacientes del estudio ADVANCE 

En el estudio ADVANCE se estudiaba la hipótesis de que un control intensivo de la glucemia, con un régimen de tratamiento basado en gliclazida (objetivo de HbA1c igual o menor al 6,5%) podía mejorar los eventos cardiovasculares de los pacientes con diabetes tipo 2 frente al control más laxo. El resultado de este estudio mostró que el control intensivo mejoraba los eventos microvasculares (aparición de nefropatía y retinopatía) con una reducción del 14% (IC95%: 3-23) pero no los macrovasculares (infarto, ictus o muerte cardiovascular) ni la mortalidad total.

Este estudio también incluía un subestudio 

para probar la hipótesis de que el control intensivo de la tensión arterial en estos pacientes diabéticos, con un régimen de tratamiento basado en un IECA (perindopril) y un diurético (indapamida), en el que si se produjo una reducción de los eventos macrovasculares de un 9% (IC95%: 0-17).

Se puede observar como la reducción de los eventos microvasculares en el ADVANCE o de los macrovasculares en el subestudio son bastante modestas.

En el estudio ampliado del ADVANCE que comentamos al principio se han seguido 8.494 pacientes de los 11.140 del estudio original, aunque con características basales similares. El seguimiento ha sido superior a los 5 años. Como en el estudio original la cohorte asignada a tratamiento intensivo de la glucemia no redujo la muerte por cualquier causa ni los eventos cardiovasculares, aunque si hubo una reducción de la enfermedad renal terminal del 46% (IC95%: 15-66), pero también aparecieron un 19% más de hipoglucemias clínicamente relevantes.

En las cohortes que comparaban el tratamiento intensivo de la tensión arterial se produjo una reducción de la mortalidad por todas las causas (RR: 0,91; IC95%: 0,84-0,99) y de la mortalidad cardiovascular  (RR: 0,88; IC95%: 0,77-0,99), sin diferencias en los eventos microvasculares ni en la aparición de hipoglucemias.

La conclusión parece clara, el control de la tensión arterial basado en el uso de IECA y diurético tiazídico puede producir beneficios en términos de supervivencia (reducción absoluta del riesgo del 1,1%), mientras que el control intensivo de la glucemia produce unos beneficios  bastante menos relevantes (reducción absoluta del riesgo de enfermedad terminal renal del 0,5% y de aparición de hipoglucemias mayores del 1,3%).

Por esto quizá la prioridad en el manejo clínico de los diabéticos tipo 2 pase por un abordaje integral , con objetivos centrados en el paciente, olvidando el glucocentrismo que, interesadamente, promueven algunos.

PD: la imagen de esta entrada es de Pilar Losada

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