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INTERVENCIONES PREVENTIVAS QUE NO REDUCEN LA MORTALIDAD ¿DE QUÉ ESTAMOS HABLANDO?

san jose

Cuando hablamos de prevención también tenemos que tener clara la perspectiva del paciente, es decir que las intervenciones preventivas deben beneficiar, claramente, al paciente que las recibe y este debe tomar la decisión sobre ellas en base a una información clara sobre beneficios y riesgos.

Siempre me ha parecido, y cada vez me lo parece más, que una intervención en prevención cardiovascular que no reduzca la mortalidad total es, cuando menos, una intervención discutible que debe ser discutida, con total transparencia, con nuestro paciente.

Viene a cuento este preámbulo por la reciente publicación del estudio PEGASUS que me ha mandado, amablemente como siempre, mi amigo Enrique Martín Rioboo al que felicito por su reciente elección como miembro de la nueva Junta Directiva de la SEH-LELHA. Enrique es un magnífico profesional y una buenísima persona y seguro que aportará aire fresco a esta sociedad. ¡Un abrazo Enrique!

A lo que íbamos, desde hace varios años parece establecida la indicación de doble antiagregación en el síndrome coronario agudo por su capacidad de reducir la nueva aparicón de eventos cardiovasculares. Sin embargo no está clara la duración de esta doble antiagregación que también implica un mayor riesgo de efectos adversos, principalmente hemorrágicos. El estudio PEGASUS que comentamos es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego en pacientes que habían tenido un infarto de miocardio de 1 a 3 años antes del estudio y que estaban recibiendo aspirina a dosis bajas como prevención secundaria. Los tres brazos de comparación de estudio fueron: aspirina + Ticagrelor 90 mg dos veces al día; aspirina + Ticagrelor 60 mg dos veces al día y aspirina + placebo y los pacientes fueron seguidos una media de 33 meses.

El objetivo primario de eficacia fue un objetivo compuesto de muerte cardiovascular + ictus + infarto de miocardio y los objetivos secundarios predefinidos mortalidad total y mortalidad cardiovascular. El objetivo primario de seguridad fue la hemorragia mayor en la Trombolisis en infarto de miocardio (TIMI). Los pacientes aleatorizados tenían una edad media de 65 años y eran varones en más del 75% de los casos y un 30% eran diabéticos.

A largo plazo, en la cardiopatía coronaria crónica el objetivo básico centrado en el paciente debería ser la supervivencia (mortalidad total) y después otros objetivos como la morbilidad, en este caso cardiovascular y la seguridad y calidad de vida (pocos efectos adversos).

Los resultados del PEGASUS fueron:
  • Objetivo primario
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,85 (IC95%: 0,75-0,96)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,84 (IC95%: 0,74-0,95)
  • Muerte cardiovascular
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,87 (IC95%: 0,71-1,06)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,83 (IC95%: 0,68-1,01)
  • Infarto de miocardio
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,81 (IC95%: 0,69-0,95)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,84 (IC95%: 0,72-0,98)
  • Ictus
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,82 (IC95%: 0,63-1,07)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,75 (IC95%: 0,57-0,98)
  • Mortalidad total
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 1,00 (IC95%: 0,86-1,16)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,89 (IC95%: 0,76-1,04)

Aunque el resultado de eficacia es estadísticamente significativo, sin embargo desde el punto de vista clínico es bastante modesto ya que solo consigue, con la dosis de 60 mg de Ticagrelor que es la que mejores resultados obtiene, una reducción absoluta del 1,27% del objetivo primario compuesto, del 0,55% en la muerte cardiovascular, del 0,82% del infarto de miocardio y del 0,47% del ictus, sin diferencias en la mortalidad total.

Y esto ¿a costa de qué?

Los efectos adversos fueron:

  • TIMI hemorragia mayor
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 2,69 (IC95%: 1,96-3,70)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 2,32 (IC95%: 1,68-3,21)
  • Hemorragia que requirió transfusión
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 3,75 (IC95%: 2,59-5,42)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 3,08 (IC95%: 2,12-4,48)
  • Disnea
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 3,55 (IC95%: 3,16-3,98)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 2,81 (IC95%: 2,50-3,17)
  • Gota
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 1,77 (IC95%: 1,32-2,37)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 1,48 (IC95%: 1,10-2,00)

En términos absolutos los daños fueron un incremento del 1,24% de TIMI sangrado mayor, del 1,35% de hemorragias que requirieron transfusión, del 9,46% de disnea y del 0,46% de gota.

A mi juicio, con estos resultados, antes de instaurar esta pauta de doble antiagregación habría que discutir con nuestro paciente los “beneficios” (usted se va a morir igual, pero va a tener algo menos de un 1% de posibilidad de tener un nuevo infarto) y los “riesgos” (va a tener algo más de un 1% de incremento del riesgo de sangrar y necesitar transfusión, va a tener casi un 10% más de riesgo de tener disnea y un pequeño riesgo de tener gota).

Espero no ver una avalancha de dobles antiagregaciones prolongadas sin una información clara a los pacientes.

¡Feliz día a todos los Pepes!

¡TERROR EN EL HIPERMERCADO! IMPORTANCIA DE DETERMINAR LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE DABIGATRAN

EA 1

Dabigatrán fue el primer nuevo anticoagulante oral (NACO) aprobado como alternativa a los anticoagulantes orales tradiciones (warfarina y acenocumarol), cuyo beneficio principal consiste en la no necesidad de realizar controles analíticos periódicos.

Su indicación principal era la prevención de eventos isquémicos cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular, lo que supone un enorme mercado potencial de pacientes que, si utilizan anticoagulantes tradicionales necesitarán controles periódicos de su nivel de coagulación (INR), con un promedio de unas 2 determinaciones al mes. Es verdad que la calidad de vida de estos pacientes ha mejorado mucho tras la descentralización del seguimiento de esta patología y su realización en Atención Primaria, proporcionando una mayor accesibilidad y comodidad a pacientes y familias.

Como hemos dicho su ventaja principal es la falta de necesidad de realizar controles analíticos, y su inconveniente el coste mucho más elevado.

El ensayo clínico en el que se ha basado su aprobación es el estudio RE-LY  en el que se enrolaron 18.113 pacientes, asignados a warfarina (6.022) en dosis para alcanzar niveles adecuados de INR, dabigatrán 110 mg (6.015) 2 veces al día o dabigatrán 150 mg (6.076) 2 veces al día.

Los resultados fueron los siguientes:

  • Las dos dosis no fueron inferiores a warfarina en el resultado principal (ictus o embolismo sistémico)
  • La dosis de 150 mg fue superior a warfarina (RR: 0,66; IC95%: 0,53-0,82; p<0,001). Pero no la de 110 mg
  • El ictus hemorrágico fue inferior en los dos grupos de dabigatrán, con 110 mg (RR: 0,31; IC95%: 0,17-0,56; p<0,001) y con 150 mg (RR: 0,26; IC95%: 0,14-0,49; p<0,001)
  • No hubo diferencias entre las comparaciones en mortalidad total
  • El infarto de miocardio fue más frecuente en los dos grupos de dabigatrán
  • No hubo diferencias entre warfarina y la dosis de 150 mg de dabigatrán., pero si fue más bajo con la dosis de 110 mg (RR: 0,80; IC95%: 0,69-0,93; p=0,003)

 Una crítica a este estudio fue que la edad media de los participantes fue de 71 años con lo que las edades más avanzadas estaban poco representadas, siendo además las de mayor riesgo de presentar eventos adversos.

En Mayo de este año la FDA emitió un comunicado  haciendo públicos datos de un estudio de seguimiento de seguridad de más de 134.000 pacientes del Medicare americano en tratamiento con dabigatrán de los cuales el 65% tenían más de 65 años. Los datos publicados no distinguen entre pacientes que recibían 75 o 150 mg y fueron los siguientes:

  • Dabigatrán fue mejor en la prevención de accidentes isquémicos (RR: 0,80; IC95%: 0,67-0,96)
  • También en la incidencia de hemorragia intracraneal (RR: 0,34; IC95%: 0,26-0,46)
  • Redujo más la mortalidad por todas las causas (RR: 0,86; IC95%: 0,77-0,96)
  • No hubo diferencias en la aparición de infarto de miocardio (RR: 0,92; IC95%: 0,78-1,08)
  • Fue peor en la aparición de hemorragia gastrointestinal severa (RR: 1,28; IC95%: 1,14-1,44)

Estos datos parecen apuntar hacia una mayor eficacia del dabigatrán frente a los anticoagulantes tradicionales, con el inconveniente de producir mayor cantidad de hemorragias graves. Asimismo la ventaja fundamental residía en la no necesidad de monitorización analítica.

La sorpresa surge con la publicación de un subestudio del RE-LY  que incluía 9.183 pacientes a los que se les monitorizaron los niveles plasmáticos de dabigatrán.

Este estudio mostró que la dosis fija del fármaco producía una amplia variabilidad en los niveles plasmáticos del dabigatrán que oscilaban entre pacientes con 2,3 ng/ml hasta pacientes con 1.000 ng/ml. Esta varibilidad explicable por la farmacología del fármaco (baja biodisponibilidad del 3-7%, 2 pasos necesarios para convertir el profármaco en fármaco activo y una única vía de eliminación renal).

Las conclusiones del trabajo plantean que solo el 45% de los pacientes deben recibir la dosis estándar, mientras que el resto debería recibir una dosis inferior (110 o 75 mg). Con este modelo de evaluación de las dosis plasmáticas de dabigatrán se podría reducir la hemorragia grave en un 20% frente a la pauta estandarizada de tratamiento sin tener en cuenta niveles plasmáticos del fármaco y esta ventaja se obtendría sin que se redujeran los beneficios en términos de reducción de ictus o embolia grave y, además, se podrían identificar los pacientes no respondedores (8-17%) a dabigatrán y a los que habría que cambiar de fármaco.

Sin entrar en las “peculiares” maniobras de la empresa farmaceútica ni en la diferente actuación de la FDA y la EMEA, que se pueden leer en un artículo del BMJ de D. Cohen y otro de T. Moore , si quisiera plantear que, en el estado actual de la situación, habría que pensar en aumentar la seguridad de los pacientes sin privarles de los potenciales beneficios de los NACO y esto podría pasar por la evaluación de niveles plasmáticos de dabigatrán aunque esto suponga reevaluar los potenciales beneficios y los costes frente a los anticoagulantes clásicos.

PARA MIS PACIENTES (Y TAMBIÉN PARA MÉDICOS): LOS FRUTOS SECOS DISMINUYEN LA MORTALIDAD

frutos secos

Desde hace varios años circula la creencia de que consumir frutos secos era bueno para la salud. Incluso existe una recomendación de la Food and Drug Administration (FDA) americana de 2003 que dice que consumir 40 gramos diarios de frutos secos, dentro de una dieta baja en grasa, puede reducir el riesgo de enfermedad cardiaca. Esta creencia está basada en un buen número de estudios observacionales de pequeño tamaño que relacionan el consumo de frutos secos con la disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular y también de otras enfermedades como la diabetes tipo 2, el síndrome metabólico, el cáncer de colon, la hipertensión, la litiasis biliar o la diverticulitis.

Incluso hace unos meses comentábamos en este blog   un ensayo clínico (estudio de intervención de alta evidencia científica) realizado en España, el estudio PREDIMET que concluía que la dieta mediterránea, entre cuyos componentes está el consumo de nueces y almendras,  producía una disminución del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (ictus, infarto…). Hoy volvemos a tocar el tema a raíz de la publicación en NEJM de un artículo que estudia la relación entre consumo de frutos secos y mortalidad, tanto total como por causas específicas.

El trabajo se basa en la observación de dos cohortes de población, la incluida en el The Nurse’s Health Study (NHS) que observa 121.700 enfermeras desde 1976 y la del The Helth Professionals Follow-up Study (HPFS) que sigue a 51529 hombres, profesionales sanitarios desde 1986. En este trabajo se excluyeron las personas con antecedentes  de cáncer, ictus o enfermedad cardíaca de ambas cohortes para evitar el sesgo, incluyéndose finalmente en el estudio76.464 mujeres del NHS y 42.498 del HPFS.

 En estas cohortes se evaluó el consumo de frutos secos, en una dosis de 28 gramos, desde quién no los consumía nunca o cas nunca a los que consumían esta cantidad  de 4 a 6 veces al día. Se ha observado que el consumo de frutos secos se mantiene bastante constante a lo largo del seguimiento y que los consumidores de frutos secos son más delgados, fuman menos, toman menos alcohol, hacen más ejercicio físico y comen más frutas y verduras.

 Pero el resultado más interesante es la observación de la asociación entre consumo de frutos secos y mortalidad por todas las causas, apreciándose como los consumidores de frutos secos tienen un 14% menos de riesgo de muerte que los que no los consumen (HR: 0,86; IC95%: 0,82-0,89) y que esa reducción es más importante en los consumidores de nueces (reducción del 17%; HR: 0,83; IC95%: 0,79-0,88), mientras que los consumidores de cacahuetes que solo reducían un 12%  (HR: 0.88; IC95%: 0,84-0,93).

 Otro aspecto importante es que esta reducción es dosis-dependiente, así los consumidores de menos de 1 vez por semana presentaban una reducción del riesgo del 7% (HR: 0,93; IC95%: 0,90-0,96) y los que consumían 4 o más veces por semana alcanzaban una reducción del riesgo del 17% (HR: 0,83; IC95%: 0,78-0,88).

 Además de la mortalidad por todas las causas, también se estudió la mortalidad por causas específicas, encontrándose que el consumo de frutos secos disminuía el riesgo de muerte por cáncer un 95 (HR: 0,91; IC95%: 0,85-0,97) y sobre todo por enfermedad cardiaca un 26% (HR: 0,74, IC95%: 0,68-0,81), sin que en ambos casos existieran diferencias por sexo. No se encontraron, sin embargo, diferencias en la mortalidad por ictus, por enfermedades respiratorias en mujeres (si en hombres), enfermedades renales en hombres (si en mujeres), enfermedades neurodegenerativas o relacionadas con la diabetes.

 La importancia de este estudio radica en que, aunque es un estudio observacional, el seguimiento es muy largo, de más de 25 años y que incluye a un número muy importante de personas, más de 120.000 y se han constatado unas 27.500 muertes.

 Como conclusión podemos recomendar el consumo de frutos secos, mejor nueces, varias veces a la semana para disminuir el riesgo de algunas enfermedades y de muerte.

 Aunque sea anecdótico, este trabajo está realizado solo en profesionales de la salud, por lo que, en rigor, solo podríamos hacer estas recomendaciones a médicos y enfermeras.

 

 

OTRA RAZÓN PARA VACUNARSE DE LA GRIPE

sobre-vacunas

Estamos en plena campaña de vacunación antigripal y se recomienda para los mayores de 65 años y pacientes con patologías crónicas cardiacas, pulmonares, diabéticos, etc.

La razón de esta recomendación es que en estos pacientes una infección gripal puede ser más peligrosa que en una persona sana.

Pero, además, se han relacionado la aparición de eventos cardiovasculares agudos  con infecciones virales similares a la gripe.

Hace unos días ha aparecido en JAMA un metaanálisis 

que investiga la relación entre vacunación antigripal y aparición de eventos cardiovasculares agudos en pacientes de alto riesgo cardiovascular.

El metaanálisis incluye 6.735 pacientes con una edad media de 67 años, con antecedentes de enfermedad vascular en el 36,2% de los casos y con un seguimiento medio de 7,9 meses.

El resultado principal es que la vacunación antigripal tiene un efecto favorable sobre la aparición de eventos cardiovasculares que aparecen en el 2,9% de los vacunados, frente al 4,7% de los vacunados (RR: 0,64; IC95%: 0,48-0,86) lo que supone un NNT de 58. Es decir podemos evitar 1 evento cardiovascular mayor por cada 58 pacientes vacunados.

Este efecto se produce, fundamentalmente, en los pacientes con historia reciente de síndrome coronario agudo (RR: 0,45; IC95%: 0,32-0,63), mientras que no se produce en los que tienen una enfermedad coronaria estable (RR: 0,94; IC95%: 0,55-1,61).

Tampoco se observa, en este periodo de seguimiento, efecto sobre la mortalidad cardiovascular (RR: 0,81; IC95%: 0,36-1,83) o total (RR: 0,85; IC95%: 0,45-1,61).

Aunque existe una cierta controversia sobre la utilidad de la vacunación antigripal, estos datos nos pueden ayudar a recomendarla, de manera especial, en pacientes que han tenido un síndrome coronario agudo recientemente.

INTERVENCIONES SOBRE ESTILOS DE VIDA EN DIABÉTICOS Y PREDIABETES

mitos-dietas

Como mis lectores van comprendiendo, suelo ser bastante escéptico con muchas intervenciones sanitarias, especialmente con fármacos, y he publica do varias entradas sobre las que pueden producir más daño que beneficio.

Hoy toca hablar de un dogma con el que a los “expertos” se les llena la boca, pero que después es bastante difícil aplicar en la consulta del día a día. Me refiero a los cambios en los estilos de vida en los pacientes diabéticos o en los que tienen alto riesgo de padecer diabetes.

Este tipo de intervenciones, como todas, deben tener como objetivos aquellos que son relevantes para el paciente: es decir, disminución de mortalidad o de lesiones en los órganos diana (retinopatía, nefropatía, ictus, cardiopatía isquémica, arteriopatía…) en los diabéticos o disminución del riesgo de desarrollar diabetes en los que tienen alto riesgo de presentarla.

En esta semana ha aparecido un metanálisis en Annals of Internal Medicineque analiza esta cuestión.

Vaya por delante la referencia a la entrada anterior sobre los beneficios en términos de mortalidad de la actividad física.

Este metanálisis incluye 9 estudios de pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes y 11 en pacientes diabéticos. La intervención sobre estilos de vida incluye siempre intervención sobre dieta y actividad física y otra intervención como cesación tabáquica, contacto telefónico, intervención conductual, etc. Los estudios han tenido un seguimiento mínimo de 6 meses.

 Los resultados han sido los siguientes:

En pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes, la intervención sobre estilos de vida disminuyó el riesgo de aparición de la enfermedad (RR: 0,35; IC95%: 0,14-0,85) incluso en los estudios con un seguimiento de 10 años.

En pacientes diabéticos los autores estiman que la evidencia es baja o insuficiente pero los resultados han sido:

Resultados finales centrados en el paciente:

–         Mortalidad por todas las causas: RR:  0,75; IC95%: 0,53-1,06

–         Morbilidad cardiovascular: RR: 0,96; IC95%: 0,85-1,09

–         Desarrollo de nefropatía: RR: 0,54; IC95%: 0,35-0,85

–         Desarrollo de retinopatía: RR: 0,76; IC95%: 0,58-0,99

–         Progresión de neuropatía autonómica: RR: 0,75; IC95%: 0,57-0,99

–         Progresión de neuropatía periférica: RR: 0,96; RR: 0,73-1,26

Los resultados intermedios como cambio en el peso, cifras de HbA1c, de TA y de colesterol presentaron, en general, cambios favorables por la intervención en los estilos de vida, aunque también la evidencia se consideró baja o insuficiente.

 Como conclusión podemos decir que la intervención sobre estilos de vida en pacientes con alto riesgo de desarrollar diabetes es positiva, y persiste en el tiempo más allá de la intervención, para disminuir el riesgo de diabetes. Esta intervención en diabéticos origina cambios positivos en variables intermedias, aunque no tan persistentes fuera de la intervención, pero sus beneficios en variables orientadas al paciente son menos contundentes. Apelando al sentido común creo que hay que seguir recomendando este tipo de intervenciones, generalmente costo-efectivas, aunque se necesite una mayor evidencia científica de sus beneficios.

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