ESTUDIO 329 O EL ESCÁNDALO DEL SESGO DE PUBLICACIÓN
He dejado pasar algunas semanas desde que se publicó la revisión del estudio 329 para observar las reacciones a este verdadero escándalo sobre un antidepresivo como paroxetina.
Como dice el refrán no hay dos sin tres, primero fue la reboxetina cuando el BMJ publicó un metaanálisis de estudios publicados y no publicados poniendo en evidencia que solo se habían publicado los estudios favorables al fármaco y concluyendo el metaanálisis diciendo que “reboxetina es, de forma global, un antidepresivo ineficaz y potencialmente perjudicial. La evidencia publicada está afectada por un sesgo de publicación, lo que subraya la necesidad urgente de que la publicación de los datos de los ensayos clínicos sea obligatoria”. Posteriormente ocurrió un caso similar con agomelatina y ahora se produce una nueva situación oscura que afecta a dos antidepresivos como imipramina y paroxetina.
La historia comienza en 2001 cuando un profesor universitario Martin Keller publicó un estudio sobre la eficacia de la paroxetina en el tratamiento de la depresión mayor en adolescentes. Este estudio incluyó 275 adolescentes con depresión mayor que fueron aleatorizados a recibir paroxetina, imipramina o placebo y los autores concluyeron que paroxetina era eficaz y bien tolerada en estos pacientes, mientras que imipramina era similar a placebo.
La revisión de los datos de este estudio realizada por miembros de la iniciativa RIOT (restoring invisible and abandoned trials) y publicada en Septiembre de 2015, llega a conclusiones totalmente diferentes, la paroxetina tienen una eficacia similar a placebo y los efectos adversos son importantes.
Las puntuaciones del HAM-D (cuestionario de Hamilton para la depresión) que eran el objetivo primario del estudio se redujeron en la revisión en 10,7, 9,0 y 9,1 respectivamente para paroxetina, imipramina o placebo (p=0,20)
Además de no tener ningún efecto beneficioso la tabla de daños resulta aterradora
|
Paroxetina |
Placebo | Ratio de eventos adversos (Paroxetina/placebo) | |
| Total de eventos adversos |
481 |
330 |
1,4 |
| Eventos adversos severos |
70 |
25 |
2,6 |
| Eventos adversos psiquiátricos |
103 |
24 |
4,0 |
| Suicidios | 11 | 1 |
10,3 |
El propio BMJ publica dos editoriales comentando con indignación esta situación y no quiero dejar de transcribir las palabras de Peter Doshi editor adjunto de la revista: “se suele decir que la ciencia se auto-corrige. Pero para los que han estado reclamando una retracción del estudio de Keller durante tantos años, el sistema ha fallado. Ninguno de los 22 autores del estudio, mayoritariamente universitarios académicos, ni de los editores de la revista que publicó el estudio, ni de las instituciones profesionales o académicas a las que pertenecen, han intervenido para que se corrigiera el documento. El estudio permanece publicado sin ni siquiera una fe de erratas, y ninguno de sus autores – la mayoría de los cuales son educadores y miembros prominentes de sus respectivas sociedades profesionales – han sido castigados. Esta situación impulsó al psiquiatra infantil de la University of Adelaide, Australia, Jon Jureidini, a liderar el grupo del re-análisis: “La iniciativa RIAT nos ofrece la oportunidad de reportar nosotros mismos el Estudio 329, corregir el documento y, quizás, avergonzar finalmente a los autores, a las instituciones y a la revista para que tomen las acciones que tanto se resisten a hacer”.
Paroxetina no es un fármaco que yo utilice mucho y mucho menos en adolescentes, ya que hay otros ISRS más seguros y probablemente, más eficaces. Estas revisiones independientes vuelven a poner de manifiesto el sesgo de publicación de los estudios promovidos por la industria y la necesidad de transparencia de los datos originales y de los estudios que no se publican, para posibilitar metaanálisis completos e independientes. También parece clara la necesidad de impulsar ensayos clínicos independientes en fármacos con amplia cuota de mercado donde esta manipulación es más apetecible.
PARA MIS PACIENTES: CONVIENE VIGILAR LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS MEDICAMENTOS Y HABLARLO CON SU MÉDICO
Los medicamentos son productos útiles cuando están bien indicados pero que nunca están libres de originar efectos adversos en los pacientes que los toman.
De hecho son un motivo frecuente para acudir a los servicios de urgencia y, en ocasiones, pueden producirse cuadros graves e incluso mortales. En el estudio APEAS sobre seguridad del paciente en atención primaria, se encontró una frecuencia de sucesos adversos del 1,86% de las consultas, es decir uno de cada 100 pacientes atendidos padeció un suceso adverso. Aunque pueda parecer poco, en el centro de salud en el que trabajo somos 16 médicos y 15 enfermeras con un promedio, por lo bajo, de 30 pacientes al día, sucederán entre 18 y 20 sucesos adversos cada día. De los cuales el 7,3% serán graves (más o menos cada día).
De estos sucesos adversos el 47,8% estarán relacionados con los medicamentos. Estos acontecimientos adversos relacionados con los medicamentos pueden ser inevitables al ser originados por un medicamento correctamente indicado pero, con frecuencia, podrían ser evitados o, al menos, se podría disminuir su impacto.
A cuenta de esto quiero comentar y recomendar el uso de una APP para móviles llamada TAKE AND TELL (tomar y hablar) desarrollada por el Uppsala Monitoring Centre que es un centro colaborador de la Organización Mundial de la Salud en Seguridad del Paciente.
La aplicación ayuda a los pacientes a reconocer los efectos adversos de los medicamentos que toma y desde su página web también se puede acceder a una base de datos de farmacovigilancia bastante completa y fácil de usar como es vigiaccess
Entiendo que para algunas personas puede ser algo complejo, pero en un mundo con un desarrollo vertiginoso de aplicaciones para el móvil, no está de más recomendar esta que puede ser muy útil para los pacientes y para sus médicos
PARA MIS PACIENTES: OMEPRAZOL; LUCES Y SOMBRAS
Esta puerta de mi paciente y amigo Juan Adolfo Morales Gago con sus luces y sus sombras me da pie para comentar que el otro día vi en losinformativos de televisión una noticia sobre la asociación del consumo de omeprazol (y otros inhibidores de la bomba de protones) con el riesgo de sufriri un infarto de miocardio.
La verdad es que los titulares de noticias de salud en televisión me suelen causar escalofríos, ya que tienen un alto impacto sobre la población y la evidencia científica necesita muchos matices para su interpretación.
Esta noticia en concreto hace referencia a un artículo aparecido en una revista científica de prestigio como es Plos Medicine en el que se manejan lo que se conoce como big data sanitarios, es decir muchísimos pacientes. Vaya por delante que se trata de un estudio de observación, por lo que los resultados no tienen la fuerza de un estudio experimental, aunque si puede generar hipótesis para demostrar.
Los resultados de este estudio son los siguientes:
– Se estudian casi 70.000 pacientes en dos grupos (los expuestos al uso de los fármacos estudiados y los no espuestos)
-Se encuentra un aumento del 16% de sufrir un infarto de miocardio (RR: 1,16; 95% CI 1,09–1,24) cosa que no ocurre con otros medicamentos para las mismas indicaciones como ranitidina o famotidina
– Se encuentra el doble de riesgo de mortalidad cardiovascular
Sin embargo, a mi juicio, el verdadero problema es que es España sigue existiendo un abuso en el consumo de estos medicamentos y persiste la idea de que son «protectores» para los efectos gastrointestinales de todos los fármacos que usemos. Esto es falso, por lo que conviene recordar una serie de puntos clave:
– El omeprazol y los medicamentos similares tiene unas indicaciones muy precisas que son: el tratamiento de la úlcera gastroduodenal (generalmente el tiempo necesario para erradicar el Helicobacter pylori), la enfermedad por reflujo gastroesofágico (de manera mantenida aunque intermitente) y la protección gástrica, en pacientes de riesgo de sangrado, cuando se utilizan antiinflamatorios o corticoides orales
– Todos los inhibidores de bomba de protones (rabeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol u omeprazol) se comportan de manera similar en cuanto a beneficios y a riesgos, por lo que, en caso de necesitar alguno es preferible el omeprazol que es del que se tiene más información y también el más barato
Concluyendo, el omeprazol tiene sus luces ya que es un fármaco muy eficaz en el control de los síntomas de las enfermedades del estómago, relacionadas con el exceso de ácido y es útil como protector gástrico en los pacientes que necesitan esa protección (son de riesgo y toman antiinflamatorios o corticoides) pero también tiene sus sombras, como cualquier medicamento, en forma de efectos secundarios como la anemia por dificultar la absorción de vitamina B12, su posible relación con la osteoporosis al disminuir la absorción de calcio, las alteraciones del magnesio y según este estudio que hemos comentado su posible asociación a un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares
DE NUEVO: ¡CUIDADO CON LOS RESULTADOS INTERMEDIOS!
Ya se acerca la romería del Rocío y he querido encabezar esta entrada con el cuadro de mi paciente Pilar Losada sobre Doñana.
En este blog insistimos mucho en que la investigación clínica debe orientarse a buscar resultados relevantes y centrados en el paciente y no limitarse a resultados intermedios orientados a la enfermedad y que muchas veces resultan engañosos y claramente insuficientes. Ejemplo de este tipo de resultados orientados a la enfermedad son los innumerables estudios que se están publicando con los nuevos antidiabéticos (inhibidores DPP4 o inhibidores SGLT2 cuyos resultados se centran en la reducción de la hemoglobina glicosilada y no en la reducción de complicaciones macro o microvasculares o en la reducción de efectos adversos de los fármacos.
Otro ejemplo de estos resultados intermedios es el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) en pacientes con riesgo de fractura por fragilidad ósea, asumiendo que el incremento en la DMO es igual que la disminución de la fragilidad ósea y por tanto de las fracturas, cosa que no es absolutamente cierta.
Hoy me gustaría comentar un estudio del JAMA que viene a demostrar que no es lo mismo un resultado intermedio que un resultado clínicamente relevante.
Se realizo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en 181 mujeres institucionalizadas con 85,4 años de edad media, incluyendo pacientes con deterioro cognitivo, inmovilidad y pluripatología (condiciones similares a nuestras residencias de ancianos y alto riesgo de fractura) que recibieron una inyección intravenosa de 5 mg de ácido zoledrónico o placebo y fueron seguidas durante 2 años.
El tratamiento aumento la DMO en cadera y columna vertebral de manera significativa a los 12 y 24 meses. Sin embargo las tasas de fractura fueron del 20% en el grupo de tratamiento y del 16% en el de placebo (OR: 1,30; IC95%: 0,61-2,78) y las tasas de mortalidad fueron del 16% en el grupo de tratamiento y del 13% en el de placebo (OR: 1,24; IC95%: 0,54-2,86). Tampoco hubo diferencias en la tasa de caídas (28% y 24% respectivamente, pero el grupo de tratamiento sufrió, significativamente, más caídas múltiples (49% y 35%; OR: 1,83; IC95%: 1,01-3,33).
Este estudio plantea la interrogante sobre la utilidad de este bifosfonato (y otros) en estas ancianas frágiles, aunque hay que reconocer que la muestra es pequeña y que serían necesarios estudios con mayor número de pacientes para aclarar este aumento no significativo de fracturas y de mortalidad en las pacientes que recibieron el tratamiento.
También se me plantean dudas sobre la validez externa de muchos ensayos clínicos con criterios de inclusión restrictivos y alejados de los pacientes que vemos todos los días en consulta.
NUEVOS ANTICOAGULANTES ¿SON MÁS SEGUROS EN NUESTROS PACIENTES HABITUALES?
Este paisaje de mi paciente Enrique Azcárate que ilustra esta entrada nos puede evocar el interrogante de si lo nuevo siempre es mejor.
El perfil de paciente anticoagulado en nuestra práctica diaria, por lo menos en mi experiencia como médico de familia, es el de una persona de edad avanzada y con múltiples comorbilidades que le hacen ser dependiente del sistema sanitario de una manera notable.
En estos pacientes pluripatológicos hay que tener muy claros los objetivos terapéuticos que nos planteamos en ellos y, sobre todo, estos objetivos han de estar consensuados con el paciente y con su entorno socio-familiar. Generalmente, tras evaluar la carga terapéutica que puede soportar esta persona (en la línea de la medicina mínimamente disruptiva de Víctor Montori) estos objetivos tenderán a ser, no el prolongar una supervivencia o evitar determinadas complicaciones a toda costa, o controlar unas variables intermedias de poco valor clínico sino ofrecer la mejora calidad de vida en el tiempo que le reste a nuestro paciente. Por ello las variables relacionadas con la seguridad cobran especial importancia frente a variables más orientadas a la enfermedad o a la efectividad de las intervenciones.
En pacientes anticoagulados, por tanto, la aparición de sangrado es una circunstancia de enorme importancia a la hora de evaluar los tratamientos con fármacos anticoagulantes.
Los nuevos anticoagulantes ofrecen un relativo aumento de la autonomía de los pacientes que los toman al permitir una utilización sin los controles, mensuales en el mejor de los casos, de INR que se necesitan si se usa warfarina o acenocumarol. Sin embargo no está claro que mejoren la efectividad o la seguridad en términos de mortalidad, eventos cardiovasculares o complicaciones hemorrágicas.
Aunque el pretendido aumento de autonomía al no tener que hacerse controles es relativo ya que por sus diversas patologías el paciente anticoagulado tiene múltiples contactos con el sistema sanitario, si es importante evaluar la seguridad de los nuevos anticoagulantes frente a los clásicos.
Aunque se han publicado varios estudios de seguridad de los nuevos anticoagulantes, me gustaría resaltar uno reciente publicado en BMJ.
Se trata de un estudio de cohortes que engloba pacientes de diversas edades y en condiciones habituales de práctica clínica (los anteriores estaban basados en pacientes del Medicare americano).
Lo primero que llama la atención es la diferencia en edad entre los pacientes de esta cohorte (92.816, 8.578 con dabigatrán, 16.253 con rivaroxaban y 67.985 con warfarina) y la de los pacientes de los principales ensayos clínicos de estos fármacos:
- Estudio RE-LY (dabigatrán): 67,2 años frente a 71,5 del estudio de cohortes
- Estudio ROCKET-AF(rivaroxaban): 69 años frente a 73
Otro factor interesante que indica la generalización del uso de estos fármacos es que en el RELY solo un tercio de los pacientes y ninguno del RCKET-AF tenían puntuaciones de CHADS2 entre 0 y 1 mientras que en el estudio de cohortes estos pacientes suponían más del 40%.
En la comparación ajustada por variables entre pacientes tratados con warfarina y otros anticoagulantes, el riesgo de sangrado fue el siguiente:
- Pacientes con fibrilación auricular no valvular
- Warfarina: 2,87/100 pacientes-año (IC95%: 2,41-3,41) vs Dabigatrán: 2,29/100 pacientes-año (IC95%: 1,88-2,79)
- Warfarina: 3,06/100 pacientes-año (IC95%: 2,49-3,77) vs Rivaroxabán: 2,84/100 pacientes-año (IC95%: 2,30-3,52)
- Pacientes sin fibrilación auricular
- Warfarina: 3,71/100 pacientes-año (IC95%: 2,16-6,40) vs Dabigatrán: 4,10/100 pacientes-año (IC95%: 2,47-6,80)
- Warfarina: 1,57/100 pacientes-año (IC95%: 1,25-1,99) vs Rivaroxabán: 1,66/100 pacientes-año (IC95%: 1,23-2,24)
Estos resultados globales no muestran diferencias entre warfarina y los otros fármacos, sin embargo cuando analizan los pacientes mayores de 75 años se observa un aumento del riesgo de sangrado, en pacientes con fibrilación auricular, frente a warfarina de más de 2 veces con dabigatrán (RR: 2,49; IC95%: 1,61-3,83) y con rivaroxabán (RR: 2,01; IC95%: 1,65-4,81).
Dado que muchos de nuestros pacientes anticoagulados tienen más de 75 años estos resultados hay que tenerlos en cuenta a la hora de decidir o recomendar un tratamiento anticoagulante
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