GLICLAZIDA SUPERSTAR
El cuadro de Enrique Azcárate mostrando la belleza de dos piezas antiguas, puede servir para introducir esta entrada.
En este blog tengo una cierta fijación por evaluar, de manera crítica, las evidencias científicas desde la perspectiva de resultados centrados en el paciente, es decir que supongan un beneficio real y tangible para él: se muere menos, tiene menos síntomas o menos eventos, ingresa menos en un hospital, tiene mejor calidad de vida, tiene menos efectos secundarios, etc. huyendo de las llamadas “variables intermedias”, generalmente cifras como las del colesterol, la tensión arterial o la hemoglobina glicosilada.
Viene a cuento esta introducción porque los nuevos medicamentos para la diabetes (ya no tan nuevos) plantean como su principal ventaja sobre los antiguos una modesta reducción de hemoglobina glicosilada (variable intermedia) y, sobre todo, una reducción en la aparición de hipoglucemia cuando se comparan con las sulfonilureas (variable centrada en el paciente).
En realidad los IDPP-4 no han demostrado ningún beneficio en reducción de complicaciones macro y microvasculares de la diabetes y en los estudios de seguridad vascular publicados solo muestran “no inferioridad” e incluso en el SAVOR-TIMI de saxagliptina aparece un incremento de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca que todavía está por aclarar.
Pero hoy quiero centrarme en la hipoglucemia, aunque también comentaré otros aspectos. En 2014 se han publicado 2 metaanálisis sobre esta cuestión que creo que merece la pena detenerse en ellos.
El primero es un metaanálisis publicado en BMJ sobre la efectividad y la seguridad de los IDPP-4 que expone unos resultados que deberían hacernos reflexionar sobre la justificación del uso de estos fármacos:
- Efectivamente muestran una reducción frente a placebo de la HbA1c (RR: -0,62; IC95%: – 0,93 a -0,33)
- NO DEMUESTRAN mejorar la supervivencia. En este objetivo centrado en el paciente el resultado es RR: 0,98; IC95%: 0,1-9,41
- No demuestra beneficio en complicaciones macrovasculares (RR: 0,18; IC95%: 0,36-133,13)
- Aparece un incremento, no significativo de los daños asociados al tratamiento (RR: 1,38; IC95%: 0,92-2,09)
- Un incremento no significativo de las hipoglucemias frente a placebo (RR: 0,69; IC95%: 0,16-2,94)
- Una prevalencia bruta de hipoglucemia del 0,54%
La posible conclusión del metaanálisis es que estos fármacos bajan la HbA1c pero para el paciente son como si tomara placebo (eso sí, un placebo un poco caro).
El otro metaanálisis estudia la aparición de hipoglucemias moderadas y severas con sulfunilureas y sus resultados justifican el título de esta entrada.
En las principales guías de práctica clínica basadas en la evidencia, las sulfonilureas ocupan la primera línea de tratamiento de la diabetes cuando la metformina no es suficiente para conseguir un adecuado control metabólico. Sin entrar en la polémica de que este control metabólico se vuelve a centrar en una variable intermedia como la HBA1 c y no en el paciente, contribuyendo al glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad, la preferencia por la sulfonilureas deriva de su amplia experiencia de uso y de los beneficios observados en el UKPDS. Las críticas a su utilización vienen dadas por el riesgo de hipoglucemias y su seguridad cardivascular, puesta en duda en algunos estudios observacionales a los que ya hemos hecho referencia en este blog. Sin embargo todas estas evidencias parecen mostrar diferencias entre las diferentes sulfonilureas, destacando la gliclazida en su formulación retardada como un fármaco que no incrementa el riesgo cardiovascular y que tiene una baja tasa de hipoglucemias.
Esta impresión se confirma en el metaanálisis de Schopman al que hacemos referencia y en el que se observa que la gliclacida presenta una prevalencia de hipoglucemia moderada del 1,4% (IC95%: 0,8-2,4%) frente al 15,5% de glimepirida. La tasa de hipoglucemia severa de gliclacida es del 0,1% (IC95%: 0-0,7%) mientras que la de glimepirida es del 0,9%.
Estas tasas de hipoglucemia son similares a las publicadas de IDPP-4 cuando se asocian a metformina, que se mueven entre el 1,7% y el 5%.
Por lo tanto, puestos a elegir un fármaco para asociar a la metformina, la gliclazida aparece como la superestrella para entrar en escena.
IDPP-4 E INSUFICIENCIA CARDÍACA: ¡SITAGLIPTINA TAMBIÉN!
Tras la mala experiencia de la rosiglitazona es obligado evaluar la seguridad cardiovascular de los nuevos antidiabéticos, cosa que me parece llamativa ya que si las principales complicaciones de la diabetes son cardiovasculares, habría que exigir a este tipo de fármacos no solo inocuidad cardiovascular sino disminución de complicaciones como el ictus o la cardiopatía isquémica.
En entradas anteriores hemos hecho referencia al inesperado resultado del estudio SAVOR-TIMI de saxagliptina en el que se encontraba un aumento de la incidencia de insuficiencia cardíaca en el grupo tratado con este IDPP4.
Hoy quisiera revisar un trabajo aparecido en JACC que relaciona otro IDPP4, sitagliptina en este caso, con eventos cardiovasculares como la insuficiencia cardiaca.
Vaya por delante que se trata de un estudio de casos y controles (no es un ensayo clínico) pero que apunta hacia un aspecto, la seguridad cardiovascular de los IDPP4, que es urgente evaluar y que sugiere la necesidad de ser prudentes en su utilización, especialmente porque no han demostrado, todavía, ninguna disminución de resultados orientados hacia los pacientes (mortalidad, ictus, infarto etc.).
Este estudio se ha realizado en USA ha evaluado 7.620 pacientes con diabetes e incidente de insuficiencia cardiaca. Cada caso se ha comparado con 10 controles similares sin incidente de insuficiencia cardiaca y se han evaluado los resultados en función del fármaco antidiabético utilizado. Los resultados más importantes han sido los siguientes:
- Los tratados con metformina al compararlos con los tratados con otros antidiabéticos, han presentado menor incidencia (48% menos) de muerte por cualquier causa (OR: 0,52; IC95%: 0,37-0,71)y de hospitalización (21% menos) (OR: 0,79; IC95%: 0,71-0,87) sin existir diferencias en la hospitalización por insuficiencia cardiaca
- Los tratados con sulfonilureas no han presentado diferencias con significación estadística en ninguno de los tres resultados estudiados
- Los tratados con insulina han tenido un incremento (13% más) de la hospitalización por cualquier causa (OR: 1,13; IC95%: 1,03-1,25)
– Los tratados con sitagliptina han presentado un aumento del 84% en la hospitalización por insuficiencia cardiaca (OR: 1,84; IC95%: 1,16-2,92)
Abundando en estos datos también he leído 2 metaanálisis sobre IDPP4 y eventos cardiovasculares.
El primero publicado en Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases, analiza la relación entre uso de IDPP4 y aparición de insuficiencia cardiaca en ensayos clínicos. Hay que decir que en este y el siguiente metaanálisis, el peso del estudio SAVOR-TIMI es muy importante (en este metaanálisis tiene un peso relativo del 64,36%). El resultado es que el uso de IDPP4 se asocia a un incremento del 19 % (OR: 1,19; IC95%: 1,035-1,373) de insuficiencia cardiaca aguda.
El segundo publicado en Cardiovascular Therapeutics en el que el SAVOR tiene un peso relativo del 65,1%, analiza eventos cardiovasculares asociados al uso de los IDPP4 con los siguientes resultados:
- Mortalidad total (OR: 1,01; IC95%: 0,91-1,13; p: 0,83)
- Mortalidad cardiovascular (OR: 0,97; IC95%: 0,85-1,11; p: 0,70)
- Síndrome coronario agudo (OR: 0,97; IC95%: 0,87-1,08; p: 0,59)
- Ictus (OR: 0,98; IC95%: 0,81-1,18; p: 0,80)
– Insuficiencia cardiaca: incremento del 16% del riesgo (OR: 1,16; IC95%: 1,01-1,33; p: 0,04)
Estos resultados vuelven a plantear la necesidad de un uso muy cuidadoso (o menor un no uso) de estos antidiabéticos en pacientes con insuficiencia cardiaca o riesgo incrementado de presentarla.
LOS NUEVOS FÁRMACOS PARA LA DIABETES ¿APORTAN ALGO?
Desde siempre, en este blog, intentamos transmitir la idea de que la atención sanitaria debe estar centrada en el paciente y no en la enfermedad, especialmente si en lo que nos fijamos son parámetros intermedios, muchas veces muy variables como las cifras de tensión arterial o de colesterol o de hemoglobina glicosilada.
Por eso cuando aparece un nuevo fármaco hay que preguntarle sobre resultados que interesan al paciente:
– ¿me moriré menos?
– ¿tendré menos infartos?
– ¿menos ictus?
– ¿menos hospitalizaciones?
– ¿más calidad de vida?
El comentario viene a cuento de la recientísima publicación on-line de los resultados sel estudio SAVOR-TIMI 53 que compara la saxagliptina (uno de los nuevos IDPP-4) con el tratamiento convencional en diabéticos de alto riesgo cardiovascular (enfermedad cardiovascular establecida o múltiples factores de riesgo). El objetivo del estudio fue evaluar los posibles efectos beneficiosos cardiovasculares de la saxagliptina que se habían apuntado en la publicación previa de un metanálisis de IDPP-4 que encontraba una reducción del infarto de miocardio, el ictus y la mortalidad cardiovascular, aunque dada la heterogeneidad de los estudios, los autores hacían hincapié en la necesidad de estudios controlados con un número elevado de pacientes.
El SAVOR-TIMI cumple estos requisitos. Enroló a 16.492 pacientes diabéticos tipo 2 que tenían una HbA1c entre 6,5 y 12% y que tenían una enfermedad cardiovascular establecida o presentaban múltiples factores de riesgo cardiovascular. El seguimiento duró unos 2 años.
Los resultados de eficacia fueron los siguientes:
– El objetivo principal compuesto (muerte cardiovascular+infarto de miocardio+ictus) no mostró diferencias entre el grupo de saxagliptina y el control (RR: 1.00; IC95%: 0,89-1,12)
– Tampoco se obtuvieron diferencias en los resultados secundarios predeterminados (mortalidad total, mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angor, revascularización coronaria, insuficiencia renal y hospitalización por hipoglucemia) salvo en la hospitalización por insuficiencia cardiaca que fue un 25% más elevada en el grupo de saxagliptina (RR: 1,27; IC95%: 1.07-1,51)
– La HbA1c bajó más en el grupo tratado con saxagliptina (7,5% frente a 7,8%; p<0,001)
Pero lo más llamativo ha sido el resultado obtenido en los aspectos de seguridad:
– Las alteraciones renales (aumento de microalbuminuria) fueron más frecuentes en el grupo tratado con saxagliptina (5,8% frente a 5,1%; p=0,04)
– La hipoglucemia fue más frecuente en el grupo de saxagliptina (15,3% frente a 13,4%; p<0,001) tanto las leves como las graves (2,1% frente a 1,7)
También se ha publicado, a la vez, el estudio EXAMINE que compara otro IDPP-4, alogliptina frente a placebo en 5.380 diabéticos con síndrome coronario agudo en los últimos 3 meses, que recibían tratamiento hipoglucemiante diferente a un IDPP-4. La alogliptina o el placebo se añadían al tratamiento estandar previo. Los resultados tras un seguimiento medio de 18 meses fueron los siguientes:
– No hubo diferencias en el resultado principal compuesto (muerte cardiovascular+infarto de miocardio+ictus) (RR: 0,96; p=0,32) ni en ninguno de sus componentes analizados individualmente
– La HbA1c bajó más en el grupo de intervención (-0,33%) que en el de control (-0,03%)
– No hubo diferencias en los eventos adversos
– No hubo diferencias en la aparición de hipoglucemias
Tras estos resultados se ha publicado un interesante editorial en BMJ que finaliza diciendo: » La evidencia no apoya el uso de la hemoglobina glicosilada como un parametro válido para evaluar los riesgos o los beneficios cardiovasculares de la terapia de la diabetes . El enfoque óptimo para la reducción del riesgo cardiovascular en la diabetes debe centrarse en el manejo agresivo de los factores de riesgo cardiovascular convencionales y no en el control intensivo de la glucemia «
Como reflexión adicional habrá que plantearse que si los pretendidos beneficios de los IDPP-4 sobre la hipoglucemia no se han confirmado en estudios bien diseñados, con un seguimiento largo y un alto número de pacientes, si existe alguna razón para pagar 10 veces más que si usamos gliclazida por ejemplo.
Sinceramente me parece que los IDPP-4 son un claro ejemplo de prescripción basada en el marketing y no en evidencias científicas y que tanto los médicos especialistas en medicina de familia como los diversos especialistas hospitalarios deberíamos replantearnos el uso de estos fármacos que en un Distrito Sanitario como el de Sevilla representan más del 30% de todos los fármacos orales para la diabetes (incluida la metformina) lo que parece un dispendio en los tiempos que corren. Como ya señalábamos en relación a los IECA y los ARAII nos vuelven a dar gato por liebre
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