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GLICLAZIDA SUPERSTAR

molinillo El cuadro de Enrique Azcárate mostrando la belleza de dos piezas antiguas, puede servir para introducir esta entrada.

En este blog tengo una cierta fijación por evaluar, de manera crítica, las evidencias científicas desde la perspectiva de resultados centrados en el paciente, es decir que supongan un beneficio real y tangible para él: se muere menos, tiene menos síntomas o menos eventos, ingresa menos en un hospital, tiene mejor calidad de vida, tiene menos efectos secundarios, etc. huyendo de las llamadas “variables intermedias”, generalmente cifras como las del colesterol, la tensión arterial o la hemoglobina glicosilada.

Viene a cuento esta introducción porque los nuevos medicamentos para la diabetes (ya no tan nuevos) plantean como su principal ventaja sobre los antiguos una modesta reducción de hemoglobina glicosilada (variable intermedia) y, sobre todo, una reducción en la aparición de hipoglucemia cuando se comparan con las sulfonilureas (variable centrada en el paciente).

En realidad los IDPP-4 no han demostrado ningún beneficio en reducción de complicaciones macro y microvasculares de la diabetes y en los estudios de seguridad vascular publicados solo muestran “no inferioridad” e incluso en el SAVOR-TIMI de saxagliptina aparece un incremento de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca que todavía está por aclarar.

Pero hoy quiero centrarme en la hipoglucemia, aunque también comentaré otros aspectos. En 2014 se han publicado 2 metaanálisis sobre esta cuestión que creo que merece la pena detenerse en ellos.

El primero es un metaanálisis publicado en BMJ sobre la efectividad y la seguridad de los IDPP-4 que expone unos resultados que deberían hacernos reflexionar sobre la justificación del uso de estos fármacos:

  • Efectivamente muestran una reducción frente a placebo de la HbA1c (RR: -0,62; IC95%: – 0,93 a -0,33)
  • NO DEMUESTRAN mejorar la supervivencia. En este objetivo centrado en el paciente el resultado es RR: 0,98; IC95%: 0,1-9,41
  • No demuestra beneficio en complicaciones macrovasculares (RR: 0,18; IC95%: 0,36-133,13)
  • Aparece un incremento, no significativo de los daños asociados al tratamiento (RR: 1,38; IC95%: 0,92-2,09)
  • Un incremento no significativo de las hipoglucemias frente a placebo (RR: 0,69; IC95%: 0,16-2,94)
  • Una prevalencia bruta de hipoglucemia del 0,54%

La posible conclusión del metaanálisis es que estos fármacos bajan la HbA1c pero para el paciente son como si tomara placebo (eso sí, un placebo un poco caro).

El otro metaanálisis estudia la aparición de hipoglucemias moderadas y severas con sulfunilureas y sus resultados justifican el título de esta entrada.

En las principales guías de práctica clínica basadas en la evidencia, las sulfonilureas ocupan la primera línea de tratamiento de la diabetes cuando la metformina no es suficiente para conseguir un adecuado control metabólico. Sin entrar en la polémica de que este control metabólico se vuelve a centrar en una variable intermedia como la HBA1 c y no en el paciente, contribuyendo al glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad, la preferencia por la sulfonilureas deriva de su amplia experiencia de uso y de los beneficios observados en el UKPDS. Las críticas a su utilización vienen dadas por el riesgo de hipoglucemias y su seguridad cardivascular, puesta en duda en algunos estudios observacionales a los que ya hemos hecho referencia en este blog. Sin embargo todas estas evidencias parecen mostrar diferencias entre las diferentes sulfonilureas, destacando la gliclazida en su formulación retardada como un fármaco que no incrementa el riesgo cardiovascular y que tiene una baja tasa de hipoglucemias.

Esta impresión se confirma en el metaanálisis de Schopman  al que hacemos referencia y en el que se observa que la gliclacida presenta una prevalencia de hipoglucemia moderada del 1,4% (IC95%: 0,8-2,4%) frente al 15,5% de glimepirida. La tasa de hipoglucemia severa de gliclacida es del 0,1% (IC95%: 0-0,7%) mientras que la de glimepirida es del 0,9%.

Estas tasas de hipoglucemia son similares a las publicadas de IDPP-4 cuando se asocian a metformina, que se mueven entre el 1,7% y el 5%.

Por lo tanto, puestos a elegir un fármaco para asociar a la metformina, la gliclazida aparece como la superestrella para entrar en escena.

PARA UN DIABÉTICO, ¿QUÉ ES MEJOR? ¿BAJAR LA GLUCOSA O BAJAR LA TENSIÓN ARTERIAL?

pilar

Aunque la pregunta pueda parecer retórica, la verdad es que cada vez me cuestiono más el valor de las cifras de HbA1c para los resultados clínicamente importantes de los pacientes diabéticos.

Esta reflexión viene a cuento de la publicación en el NEJM del seguimiento ampliado de los pacientes del estudio ADVANCE 

En el estudio ADVANCE se estudiaba la hipótesis de que un control intensivo de la glucemia, con un régimen de tratamiento basado en gliclazida (objetivo de HbA1c igual o menor al 6,5%) podía mejorar los eventos cardiovasculares de los pacientes con diabetes tipo 2 frente al control más laxo. El resultado de este estudio mostró que el control intensivo mejoraba los eventos microvasculares (aparición de nefropatía y retinopatía) con una reducción del 14% (IC95%: 3-23) pero no los macrovasculares (infarto, ictus o muerte cardiovascular) ni la mortalidad total.

Este estudio también incluía un subestudio 

para probar la hipótesis de que el control intensivo de la tensión arterial en estos pacientes diabéticos, con un régimen de tratamiento basado en un IECA (perindopril) y un diurético (indapamida), en el que si se produjo una reducción de los eventos macrovasculares de un 9% (IC95%: 0-17).

Se puede observar como la reducción de los eventos microvasculares en el ADVANCE o de los macrovasculares en el subestudio son bastante modestas.

En el estudio ampliado del ADVANCE que comentamos al principio se han seguido 8.494 pacientes de los 11.140 del estudio original, aunque con características basales similares. El seguimiento ha sido superior a los 5 años. Como en el estudio original la cohorte asignada a tratamiento intensivo de la glucemia no redujo la muerte por cualquier causa ni los eventos cardiovasculares, aunque si hubo una reducción de la enfermedad renal terminal del 46% (IC95%: 15-66), pero también aparecieron un 19% más de hipoglucemias clínicamente relevantes.

En las cohortes que comparaban el tratamiento intensivo de la tensión arterial se produjo una reducción de la mortalidad por todas las causas (RR: 0,91; IC95%: 0,84-0,99) y de la mortalidad cardiovascular  (RR: 0,88; IC95%: 0,77-0,99), sin diferencias en los eventos microvasculares ni en la aparición de hipoglucemias.

La conclusión parece clara, el control de la tensión arterial basado en el uso de IECA y diurético tiazídico puede producir beneficios en términos de supervivencia (reducción absoluta del riesgo del 1,1%), mientras que el control intensivo de la glucemia produce unos beneficios  bastante menos relevantes (reducción absoluta del riesgo de enfermedad terminal renal del 0,5% y de aparición de hipoglucemias mayores del 1,3%).

Por esto quizá la prioridad en el manejo clínico de los diabéticos tipo 2 pase por un abordaje integral , con objetivos centrados en el paciente, olvidando el glucocentrismo que, interesadamente, promueven algunos.

PD: la imagen de esta entrada es de Pilar Losada

NUEVAS RECOMENDACIONES EN PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR (COLESTEROL Y TENSIÓN ARTERIAL): 2 RECOMENDACIONES SOBRE TENSIÓN ARTERIAL EN RIESGO CARDIOVASCULAR

hipertension-arterial[1]

Esperadas durante bastante tiempo (10 años ya que el JNC 7 es de 2003), por fin han aparecido las recomendaciones para el manejo de la hipertensión arterial del JNC 8  que han levantado un cierto revuelo.

Las críticas vienen por los dos lados, quienes piensan que es poco intervencionista y quienes piensan que ha ignorado evidencias potentes, especialmente sobre el tratamiento de la hipertensión ligera

También se ha publicado en este mes la guía de la American Hypertension Society y la International Society of Hypertensión (AHS/ISH) que aunque comparte algunos autores con el JNC 8, sin embargo plantea directrices y recomendaciones diferentes, contribuyendo a aumentar la confusión.

Las principales recomendaciones del JNC 8, han sido perfectamente resumidas en el blog Sala de lectura de Carlos Fernández Oropesa 

y que me permito copiar y comentar haciendo referencia también a las recomendaciones de AHS/ISH:

1ª recomendación: en población general ≥60 años iniciar el tratamiento farmacológico cuando la PAS ≥150 mm Hg o PAD ≥90 mm Hg para conseguir unas cifras objetivo de PAS <150 mm Hg y PAD <90 mm Hg (Recomendación fuerte a favor. Grado A)

Corolario: en población general ≥60 años si el tratamiento farmacológico consigue unas cifras inferiores a las objetivo (p. ej. PAS <140 mm Hg) es bien tolerado y no se registran efectos adversos, ni se menoscaba la calidad de vida, no debe reajustarse (Opinión de experto. Grado E)

Mi comentario: esta recomendación ha suscitado mucha controversia, incluso entre algunos de los panelistas (algunos con conflicto de intereses con la industria farmaceútica, todo hay que decirlo) del JNC 8 pues dicen que podrían perderse los beneficios del tratamiento de estos pacientes. De hecho esta recomendación se encuentra en los mayores de 80 años en la guía del la AHS/ISH. Sin embargo, los estudios en los que basan esta recomendación están hechos en mayores de 60 años y solo el HYVET enrola pacientes más mayores, aunque con criterios de inclusión restrictivos y algo alejados de lo que vemos en nuestras consultas. Cuando hablamos de ancianos siempre me acuerdo de V. Montori y la necesidad de una  medicina mínimamente perturbadora.

2ª recomendación: en población general <60 años, iniciar el tratamiento farmacológico cuando la PAD ≥90 mm Hg hasta una cifra objetivo <90 mm Hg (Si la edad está entre 30-59 años, recomendación fuerte. Grado A; si está entre 18-29 años, opinión de experto. Grado E)

3ª recomendación: en población general <60 años, iniciar el tratamiento farmacológico cuando la PAS ≥140 mm Hg hasta una cifra objetivo <140 mm Hg (Opinión de experto. Grado E)

Mi comentario: aquí la crítica viene dada por ignora la revisión Cochrane sobre tratamiento de la hipertensión ligera

que no encuentra beneficio en pacientes en estadío I de tratar la hipertensión con cifras de 160/100 mmHg. Los autores del JNC 8 avalan su recomendación es estudios con pacientes en estadíos más avanzados y extrapolan  sus resultados a los de menor riesgo,

4ª recomendación: en personas ≥18 años con IRC, iniciar el tratamiento farmacológico cuando la PAS ≥140 mm Hg o PAD ≥90 mm Hg para alcanzar unas cifras objetivo de PAS <140 mm Hg y PAD <90 mm Hg (Opinión de experto. Grado E)

5ª recomendación: en personas diabéticas ≥18 años, iniciar el tratamiento farmacológico cuando la PAS ≥140 mm Hg o PAD ≥90 mm Hg para alcanzar unas cifras objetivo de PAS <140 mm Hg y PAD <90 mm Hg (Opinión de experto. Grado E)

Mi comentario: se mantienen recomendaciones “más laxas” en estos grupos de pacientes. Parece que afortunadamente ha pasado la época de “cuanto más bajo, mejor”

6ª recomendación: en población general de raza distinta a la negra, diabéticos incluidos, el tratamiento inicial debe incluir un diurético tiazídico, un antagonista del calcio, un IECA o un ARA-II (Recomendación moderada. Grado B)

Mi comentario: en la guía de la ASH/ISH la recomendación des de IECA o ARAII en menores de 60 años y un diurético o un calcioantagonista en los mayores de 60 años (similar a la recomendación de la guía NICE)

7ª recomendación: en población de raza negra, diabéticos incluidos, el tratamiento inicial debe incluir un diurético tiazídico o un antagonista del calcio (Recomendación moderada. Grado B)

8ª recomendación: en población ≥18 años con IRC el tratamiento inicial (o adicional) debe incluir un IECA o un ARA-II para mejorar las variables de función renal. Esto es aplicable a todos los pacientes con IRC hipertensos independientemente de su raza o de si son o no diabéticos (Recomendación moderada. Grado B)

9ª recomendación: el principal objetivo del tratamiento antihipertensivo es conseguir y mantener las cifras objetivo de PA. Si éstas no se alcanzan al mes de tratamiento, se debe incrementar la dosis o añadir un segundo fármaco de los incluidos en la 6ª recomendación. El clínico debe continuar valorando la PA y ajustar el tratamiento hasta conseguir los objetivos. Si éstos no se consiguen con 2 fármacos, añadir un tercer fármaco y ajustar la dosis de la lista anterior. No utilizar IECA y ARA-II conjuntamente. Si no se alcanzan con dichos fármacos debido a una contraindicación o la necesidad de utilizar más de 3 fármacos, pueden utilizarse antihipertensivos de otras clases. La derivación a un especialista en HTA puede estar indicada en pacientes cuya PA no pueda ser utilizada la estrategia descrita o en pacientes complejos.

Mi comentario: de nuevo las guías se centran en variable intermedias y no en los resultados que son de interés para el paciente.

Comentario final: tras varios años de espera sin que nadie se atreviera a emitir recomendaciones, hemos caído en una jaula de grillos donde se emiten recomendaciones diferentes todas “basadas en la evidencia” y da la impresión de que los autores se miran mucho el ombligo (¿y el bolsillo?) y han generado más confusión que claridad. Creo, sin embargo, que los médicos de familia como gestores de nuestros pacientes tenemos que poner el sentido común y realizar una atención centrada en el paciente y en sus necesidades, buscando su beneficio claro.

PD: se que mis colegas del grupo de HTA de SAMFyC van a realizar una comparación de las diversas guías publicadas recientemente. Como los conozco bien y estoy seguro que tienen bastante sentido común, esperaremos a su trabajo y lo comentaremos.

IECA o ARAII ¿GATO POR LIEBRE?

En el tratamiento de la hipertensión arterial, todas las guías de práctica clínica y documentos de diversas sociedades científicas involucradas en el tema, recomiendan como fármacos de primera elección, junto a otros, a los fármacos que actúan sobre el sistema renina angiotensina aunque, casi siempre, sin distinguir entre ellos.

Pero ¿son iguales los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) que los antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARAII)?.

Es evidente que, desde la industria farmaceútica, no se promocionan, en absoluto, los IECA y sí los ARAII, lo que junto con la indefinición de las guías proporciona un panorama en el que parece que solo existen los ARAII. Sin embargo algunos blogueros como Carlos Fernández Oropesa (el Rincón de Sísifo) o Vicente Baos (el Supositorio) u otros, claman en el desierto para que no aceptemos esta situación sin enjuiciarla críticamente.

En los últimos años han aparecido varios metaanálisis que pueden arrojar bastante luz en este tema.

En primer lugar hay que referirse al metaanálisis de Law (2009)  que pone de manifiesto que tanto IECA como ARAII son comparables a otros antihipertensivos  en resultados clínicamente relevantes como cardiopatía isquémica o ictus.

Pero en 2012 aparece el metaanálisis de van Vark en el que en el resultado de mortalidad total se observa como los IECA comparados con otros fármacos reducen la mortalidad total (RR: 0,90; IC95%: 0,84-0,97) mientras que los ARAII comparados con otros fármacos no obtienen este beneficio (RR: 0,99; IC95%: 0,94-1,04).

Este resultado es consistente con otro metaanálisis anterior (2006) de Strauss  en el que los ARAII comparados con placebo u otros antihipertensivos no conseguían diferencias favorables, e incluso existía un incremento de riesgo de infarto de miocardio (RR: 1,08; IC95%: 1,01-1,16), mientras que los IECA comparados con placebo u otros antihipertensivos obtenían beneficios en mortalidad total (RR: 0,91; IC95%: 0,86-0,95), mortalidad cardiovascular (RR: 0,88; IC95%: 0,82-0,95) e infarto de miocardio (RR: 0,86; IC95%: 0,82-0,90).

En el estudio ONTARGET  que comparaba Ramipril con Telmisartan, no se encontró diferencia en el objetivo de beneficio entre ambos fármacos, aunque si se vieron diferencias en los efectos secundarios, apareciendo la tos en el 4,2% de los tratados con IECA frente al 1,1% de los tratados con el ARAII (p<0,001), sin embargo la hipotensión apareció en el 2,7% de los tratados con Telmisartán frente al 1,7% de los tratados con Ramipril (p<0,001).

Este estudio también alertó sobre el riesgo del llamado bloqueo dual (es decir la asociación de un IECA con u ARAII) por la aparición de efectos adversos, especialmente de fallo renal. En este sentido es revelador el metaanálisis de Makani (2013)  en el que se ve que no existen beneficios para el bloqueo dual en resultados como mortalidad total  o mortalidad cardiovascular aunque si existe una menor tas de hospitalización por insuficiencia cardiaca (RR: 0,82; IC95%: 0,74-0,92), y sin embargo si aparecen riesgos importantes en el bloqueo dual frente a IECA como hiperkaliemia (RR: 1,83; IC95%: 1,35-2,50), hipotensión (RR: 2,02; IC95%: 1,46-2,80) o fallo renal (RR: 1,55; IC95%: 1,23-1,96).

Por último hay que considerar que también existen claras diferencias en el coste de ambos tipos de fármacos, pudiendo los ARAII costar 6 veces más que los IECA.

Ante este panorama ¿nos estarán vendiendo gato por liebre? Parece claro que los IECA son, probablemente, superiores a los ARAII en variables clínicamente significativas y orientadas a los pacientes y además tienen un coste muy inferior a los ARAII, lo que no es desdeñable teniendo en cuenta la situación económica actual y la población de hipertensos (en torno al 25% de la población adulta), dado que por cada tratamiento de ARAII podríamos tratar entre 4 y 6 hipertensos con un IECA.

Creo que los médicos de familia debemos reflexionar sobre el uso de estos fármacos, eligiendo prioritariamente IECA y solo en caso de efectos secundarios como la tos (que solo aparece en torno al 4-5% de los pacientes en condiciones reales de práctica clínica) utilizar un ARAII, a ser posible de bajo coste como el Losartán

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