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NUEVOS ANTICOAGULANTES ¿SON MÁS SEGUROS EN NUESTROS PACIENTES HABITUALES?

pastel_paisaje1Este paisaje de mi paciente Enrique Azcárate que ilustra esta entrada nos puede evocar el interrogante de si lo nuevo siempre es mejor.

El perfil de paciente anticoagulado en nuestra práctica diaria, por lo menos en mi experiencia como médico de familia, es el de una persona de edad avanzada y con múltiples comorbilidades que le hacen ser dependiente del sistema sanitario de una manera notable.

En estos pacientes pluripatológicos hay que tener muy claros los objetivos terapéuticos que nos planteamos en ellos y, sobre todo, estos objetivos han de estar consensuados con el paciente y con su entorno socio-familiar. Generalmente, tras evaluar la carga terapéutica que puede soportar esta persona (en la línea de la medicina mínimamente disruptiva de Víctor Montori) estos objetivos tenderán a ser, no el prolongar una supervivencia o evitar determinadas complicaciones a toda costa, o controlar unas variables intermedias de poco valor clínico sino ofrecer la mejora calidad de vida en el tiempo que le reste a nuestro paciente. Por ello las variables relacionadas con la seguridad cobran especial importancia frente a variables más orientadas a la enfermedad o a la efectividad de las intervenciones.

En pacientes anticoagulados, por tanto, la aparición de sangrado es una circunstancia de enorme importancia a la hora de evaluar los tratamientos con fármacos anticoagulantes.

Los nuevos anticoagulantes ofrecen un relativo aumento de la autonomía de los pacientes que los toman al permitir una utilización sin los controles, mensuales en el mejor de los casos, de INR que se necesitan si se usa warfarina o acenocumarol. Sin embargo no está claro que mejoren la efectividad o la seguridad en términos de mortalidad, eventos cardiovasculares o complicaciones hemorrágicas.

Aunque el pretendido aumento de autonomía al no tener que hacerse controles es relativo ya que por sus diversas patologías el paciente anticoagulado tiene múltiples contactos con el sistema sanitario, si es importante evaluar la seguridad de los nuevos anticoagulantes frente a los clásicos.

Aunque se han publicado varios estudios de seguridad de los nuevos anticoagulantes, me gustaría resaltar uno reciente publicado en BMJ.

Se trata de un estudio de cohortes que engloba pacientes de diversas edades y en condiciones habituales de práctica clínica (los anteriores estaban basados en pacientes del Medicare americano).

Lo primero que llama la atención es la diferencia en edad entre los pacientes de esta cohorte (92.816, 8.578 con dabigatrán, 16.253 con rivaroxaban y 67.985 con warfarina) y la de los pacientes de los principales ensayos clínicos de estos fármacos:

  • Estudio RE-LY (dabigatrán): 67,2 años frente a 71,5 del estudio de cohortes
  • Estudio ROCKET-AF(rivaroxaban): 69 años frente a 73

Otro factor interesante que indica la generalización del uso de estos fármacos es que en el RELY solo un tercio de los pacientes y ninguno del RCKET-AF tenían puntuaciones de CHADS2 entre 0 y 1 mientras que en el estudio de cohortes estos pacientes suponían más del 40%.

En la comparación ajustada por variables entre pacientes tratados con warfarina y otros anticoagulantes, el riesgo de sangrado fue el siguiente:

  • Pacientes con fibrilación auricular no valvular
    • Warfarina: 2,87/100 pacientes-año (IC95%: 2,41-3,41) vs Dabigatrán: 2,29/100 pacientes-año (IC95%: 1,88-2,79)
    • Warfarina: 3,06/100 pacientes-año (IC95%: 2,49-3,77) vs Rivaroxabán: 2,84/100 pacientes-año (IC95%: 2,30-3,52)
  • Pacientes sin fibrilación auricular
    • Warfarina: 3,71/100 pacientes-año (IC95%: 2,16-6,40) vs Dabigatrán: 4,10/100 pacientes-año (IC95%: 2,47-6,80)
    • Warfarina: 1,57/100 pacientes-año (IC95%: 1,25-1,99) vs Rivaroxabán: 1,66/100 pacientes-año (IC95%: 1,23-2,24)

Estos resultados globales no muestran diferencias entre warfarina y los otros fármacos, sin embargo cuando analizan los pacientes mayores de 75 años se observa un aumento del riesgo de sangrado, en pacientes con fibrilación auricular, frente a warfarina de más de 2 veces con dabigatrán (RR: 2,49; IC95%: 1,61-3,83) y con rivaroxabán (RR: 2,01; IC95%: 1,65-4,81).

Dado que muchos de nuestros pacientes anticoagulados tienen más de 75 años estos resultados hay que tenerlos en cuenta a la hora de decidir o recomendar un tratamiento anticoagulante

INTERVENCIONES PREVENTIVAS QUE NO REDUCEN LA MORTALIDAD ¿DE QUÉ ESTAMOS HABLANDO?

san jose

Cuando hablamos de prevención también tenemos que tener clara la perspectiva del paciente, es decir que las intervenciones preventivas deben beneficiar, claramente, al paciente que las recibe y este debe tomar la decisión sobre ellas en base a una información clara sobre beneficios y riesgos.

Siempre me ha parecido, y cada vez me lo parece más, que una intervención en prevención cardiovascular que no reduzca la mortalidad total es, cuando menos, una intervención discutible que debe ser discutida, con total transparencia, con nuestro paciente.

Viene a cuento este preámbulo por la reciente publicación del estudio PEGASUS que me ha mandado, amablemente como siempre, mi amigo Enrique Martín Rioboo al que felicito por su reciente elección como miembro de la nueva Junta Directiva de la SEH-LELHA. Enrique es un magnífico profesional y una buenísima persona y seguro que aportará aire fresco a esta sociedad. ¡Un abrazo Enrique!

A lo que íbamos, desde hace varios años parece establecida la indicación de doble antiagregación en el síndrome coronario agudo por su capacidad de reducir la nueva aparicón de eventos cardiovasculares. Sin embargo no está clara la duración de esta doble antiagregación que también implica un mayor riesgo de efectos adversos, principalmente hemorrágicos. El estudio PEGASUS que comentamos es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego en pacientes que habían tenido un infarto de miocardio de 1 a 3 años antes del estudio y que estaban recibiendo aspirina a dosis bajas como prevención secundaria. Los tres brazos de comparación de estudio fueron: aspirina + Ticagrelor 90 mg dos veces al día; aspirina + Ticagrelor 60 mg dos veces al día y aspirina + placebo y los pacientes fueron seguidos una media de 33 meses.

El objetivo primario de eficacia fue un objetivo compuesto de muerte cardiovascular + ictus + infarto de miocardio y los objetivos secundarios predefinidos mortalidad total y mortalidad cardiovascular. El objetivo primario de seguridad fue la hemorragia mayor en la Trombolisis en infarto de miocardio (TIMI). Los pacientes aleatorizados tenían una edad media de 65 años y eran varones en más del 75% de los casos y un 30% eran diabéticos.

A largo plazo, en la cardiopatía coronaria crónica el objetivo básico centrado en el paciente debería ser la supervivencia (mortalidad total) y después otros objetivos como la morbilidad, en este caso cardiovascular y la seguridad y calidad de vida (pocos efectos adversos).

Los resultados del PEGASUS fueron:
  • Objetivo primario
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,85 (IC95%: 0,75-0,96)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,84 (IC95%: 0,74-0,95)
  • Muerte cardiovascular
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,87 (IC95%: 0,71-1,06)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,83 (IC95%: 0,68-1,01)
  • Infarto de miocardio
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,81 (IC95%: 0,69-0,95)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,84 (IC95%: 0,72-0,98)
  • Ictus
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 0,82 (IC95%: 0,63-1,07)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,75 (IC95%: 0,57-0,98)
  • Mortalidad total
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 1,00 (IC95%: 0,86-1,16)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 0,89 (IC95%: 0,76-1,04)

Aunque el resultado de eficacia es estadísticamente significativo, sin embargo desde el punto de vista clínico es bastante modesto ya que solo consigue, con la dosis de 60 mg de Ticagrelor que es la que mejores resultados obtiene, una reducción absoluta del 1,27% del objetivo primario compuesto, del 0,55% en la muerte cardiovascular, del 0,82% del infarto de miocardio y del 0,47% del ictus, sin diferencias en la mortalidad total.

Y esto ¿a costa de qué?

Los efectos adversos fueron:

  • TIMI hemorragia mayor
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 2,69 (IC95%: 1,96-3,70)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 2,32 (IC95%: 1,68-3,21)
  • Hemorragia que requirió transfusión
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 3,75 (IC95%: 2,59-5,42)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 3,08 (IC95%: 2,12-4,48)
  • Disnea
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 3,55 (IC95%: 3,16-3,98)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 2,81 (IC95%: 2,50-3,17)
  • Gota
    • Ticagrelor 90mg 2vad vs placebo: RR, 1,77 (IC95%: 1,32-2,37)
    • Ticagrelor 60mg 2vad vs placebo: RR, 1,48 (IC95%: 1,10-2,00)

En términos absolutos los daños fueron un incremento del 1,24% de TIMI sangrado mayor, del 1,35% de hemorragias que requirieron transfusión, del 9,46% de disnea y del 0,46% de gota.

A mi juicio, con estos resultados, antes de instaurar esta pauta de doble antiagregación habría que discutir con nuestro paciente los “beneficios” (usted se va a morir igual, pero va a tener algo menos de un 1% de posibilidad de tener un nuevo infarto) y los “riesgos” (va a tener algo más de un 1% de incremento del riesgo de sangrar y necesitar transfusión, va a tener casi un 10% más de riesgo de tener disnea y un pequeño riesgo de tener gota).

Espero no ver una avalancha de dobles antiagregaciones prolongadas sin una información clara a los pacientes.

¡Feliz día a todos los Pepes!

MÁS SOBRE SULFONILUREAS

cobre Un nuevo cuadro de Enrique Azcárate, de la misma serie que el da la anterior entrada introduce la de hoy.

La anterior entrada sobre la gliclazida ha suscitado bastante interés, entre otros de mi admirado amigo Antonio Ortega un médico que trabaja en Huelva y que es para mí un referente profesional. Antonio me ha hecho un comentario en forma de pregunta complementaria a la entrada y creo que merece la pena contestarle de manera amplia y hacer extensiva la respuesta al resto de los lectores del blog.

La primera cuestión planteada se refiere al trabajo de Bannister  que es un estudio observacional retrospectivo que compara la mortalidad observada en diabéticos tratados con metformina o tratados con sulfonilureas en monoterapia frente a controles no diabéticos. Este estudio encontró una tasa de mortalidad en los tratados con metformina de 14,4 por 1.000 personas/año frente a una tasa de 15,2 en los controles no diabéticos. En el caso de los tratados en monoterapia con sulfonilureas la tasa fue de 50,9 frente a 28,7 en los controles.

Este estudio, para mí, confirma que la metformina es el tratamiento inicial de elección en la diabetes tipo 2, porque parece disminuir el riesgo de exceso de mortalidad asociado a la diabetes, sugiriendo que este efecto no guarda relación con el descenso de los parámetros glucémicos por lo que, arrimando el ascua a mi sardina, apoyo la sugerencia de abandonar el glucocentrismo en el manejo de esta enfermedad.  Los demás fármacos quedaría para su uso asociado a metformina.

El segundo trabajo sobre el que me pide opinión es el de Li , un estudio de cohortes prospectivo en enfermeras diabéticas en el que pretende estudiar la relación entre uso de sulfonilureas y riesgo cardiovascular. Sus resultados fueron:

  • Se encontró un aumento no significativo de enfermedad coronaria (RR: 1,51; IC95%: 0,94-2,42) en las usuarias de sulfonilureas entre 1 y 5 años
  • Se encontró un aumento significativo de enfermedad coronaria (RR: 2,15; IC95%: 1,31-3,54) en las usuarias de sulfonilureas de más de 5 años
  • Comparando sulfonilureas con metformina el incremento del riesgo de enfermedad coronaria tuvo un RR: 3,27 (IC95%: 1,31-8,17)
  • No se encontraron diferencias en el riesgo de ictus

La asociación entre fármacos hipoglucemiantes y riesgo cardiovascular es un tema controvertido, especialmente porque el paciente diabético se muere fundamentalmente de complicaciones cardiovasculares y por ello el tratamiento de la enfermedad debe considerar no solo el control glucémico que parece más relacionado con complicaciones microvasculares sino, de manera fundamental, el efecto sobre el riesgo cardiovascular y la mortalidad total. Por ello al usar un  antidiabético que no reduzca estos objetivos centrados en el paciente, estaremos haciendo un pan con unas tortas.

Sobre este tema se publicó en 2013 un metaanálisis de estudios observacionales que incluyó a 1.325.446 pacientes seguidos entre 0,46 y 10,4 años y que obtuvo los siguientes resultados:

  • Las sulfonilureas comparadas con otros antidiabéticos incrementaron significativamente el riesgo de muerte cardiovascular (RR: 1,27; IC95%: 1,18-1,34)
  • Las sulfonilureas comparadas con otros antidiabéticos incrementaron significativamente el riesgo de un objetivo compuesto (infarto, ictus, hospitalización por enfermedad cardiovascular y muerte cardiovascular), (RR: 1,10; IC95%: 1,04-1,16)
  • Comparando sulfonilureas con metformina el riesgo de muerte cardiovascular se incremento en un RR: 1,26 (IC95%: 1,17-1,35) y el objetivo compuesto en un RR: 1,18 (IC95%: 1,13-1,24)

Este metaanálisis apoya esta hipótesis del incremento del riesgo cardiovascular al usar sulfonilureas. Sin embargo también existe una revisión sistemática Cochrane de ensayos clínicos en el que, señalando una gran heterogeneidad de los estudios, los resultados contradicen a los observados en los estudios observacionales ya que se observó:

  • Comparadas con metformina, las sulfonilureas no incrementaron la mortalidad total (RR: 0,98; IC95%: 0,61-1,58)
  • Tampoco incrementaron la mortalidad cardiovascular (RR: 1,47; IC95%: 0,54-4,01)
  • Incluso redujeron los eventos cardiovasculares no fatales (RR: 0,67; IC95%: 0,48-0,93)

Este metaanálisis avala la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas.

No quiero dejar de comentar que lo que sí parece, con fundamentos fisiopatológicos, es que no todas las sulfonilureas son iguales, no solo con respecto a la hipoglucemia como ya hemos comentado, sino también en relación al riesgo cardiovascular.

En este sentido encontramos un estudio de cohortes retrospectivo  que compara la mortalidad total con gliblenclamida, glipizida y glimepirida, sin encontrar diferencias significativas entre ellas aunque si se observa un incremento no significativo de mortalidad al comparar glibenclamida con glimepirida (RR: 1,36; IC95%: 0,96-1,91) y glipizida con glimepirida (RR: 1,39; IC95%: 0,99-1,96).

Pero quizás el estudio más interesante es el estudio de cohortes retrospectivo realizado en Dinamarca que estudió a 107.806 sujetos durante 9 años analizando mortalidad total y diferentes objetivos cardiovasculares que se muestran en la figura siguiente y que vuelve a elevar a la gliclazida al estrellato. Por último no quiero dejar de incluir la referencia de la revisión de eficacia y seguridad de gliclazida publicada en Plos one 

 

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PARA UN DIABÉTICO, ¿QUÉ ES MEJOR? ¿BAJAR LA GLUCOSA O BAJAR LA TENSIÓN ARTERIAL?

pilar

Aunque la pregunta pueda parecer retórica, la verdad es que cada vez me cuestiono más el valor de las cifras de HbA1c para los resultados clínicamente importantes de los pacientes diabéticos.

Esta reflexión viene a cuento de la publicación en el NEJM del seguimiento ampliado de los pacientes del estudio ADVANCE 

En el estudio ADVANCE se estudiaba la hipótesis de que un control intensivo de la glucemia, con un régimen de tratamiento basado en gliclazida (objetivo de HbA1c igual o menor al 6,5%) podía mejorar los eventos cardiovasculares de los pacientes con diabetes tipo 2 frente al control más laxo. El resultado de este estudio mostró que el control intensivo mejoraba los eventos microvasculares (aparición de nefropatía y retinopatía) con una reducción del 14% (IC95%: 3-23) pero no los macrovasculares (infarto, ictus o muerte cardiovascular) ni la mortalidad total.

Este estudio también incluía un subestudio 

para probar la hipótesis de que el control intensivo de la tensión arterial en estos pacientes diabéticos, con un régimen de tratamiento basado en un IECA (perindopril) y un diurético (indapamida), en el que si se produjo una reducción de los eventos macrovasculares de un 9% (IC95%: 0-17).

Se puede observar como la reducción de los eventos microvasculares en el ADVANCE o de los macrovasculares en el subestudio son bastante modestas.

En el estudio ampliado del ADVANCE que comentamos al principio se han seguido 8.494 pacientes de los 11.140 del estudio original, aunque con características basales similares. El seguimiento ha sido superior a los 5 años. Como en el estudio original la cohorte asignada a tratamiento intensivo de la glucemia no redujo la muerte por cualquier causa ni los eventos cardiovasculares, aunque si hubo una reducción de la enfermedad renal terminal del 46% (IC95%: 15-66), pero también aparecieron un 19% más de hipoglucemias clínicamente relevantes.

En las cohortes que comparaban el tratamiento intensivo de la tensión arterial se produjo una reducción de la mortalidad por todas las causas (RR: 0,91; IC95%: 0,84-0,99) y de la mortalidad cardiovascular  (RR: 0,88; IC95%: 0,77-0,99), sin diferencias en los eventos microvasculares ni en la aparición de hipoglucemias.

La conclusión parece clara, el control de la tensión arterial basado en el uso de IECA y diurético tiazídico puede producir beneficios en términos de supervivencia (reducción absoluta del riesgo del 1,1%), mientras que el control intensivo de la glucemia produce unos beneficios  bastante menos relevantes (reducción absoluta del riesgo de enfermedad terminal renal del 0,5% y de aparición de hipoglucemias mayores del 1,3%).

Por esto quizá la prioridad en el manejo clínico de los diabéticos tipo 2 pase por un abordaje integral , con objetivos centrados en el paciente, olvidando el glucocentrismo que, interesadamente, promueven algunos.

PD: la imagen de esta entrada es de Pilar Losada

¡TERROR EN EL HIPERMERCADO! IMPORTANCIA DE DETERMINAR LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE DABIGATRAN

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Dabigatrán fue el primer nuevo anticoagulante oral (NACO) aprobado como alternativa a los anticoagulantes orales tradiciones (warfarina y acenocumarol), cuyo beneficio principal consiste en la no necesidad de realizar controles analíticos periódicos.

Su indicación principal era la prevención de eventos isquémicos cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular no valvular, lo que supone un enorme mercado potencial de pacientes que, si utilizan anticoagulantes tradicionales necesitarán controles periódicos de su nivel de coagulación (INR), con un promedio de unas 2 determinaciones al mes. Es verdad que la calidad de vida de estos pacientes ha mejorado mucho tras la descentralización del seguimiento de esta patología y su realización en Atención Primaria, proporcionando una mayor accesibilidad y comodidad a pacientes y familias.

Como hemos dicho su ventaja principal es la falta de necesidad de realizar controles analíticos, y su inconveniente el coste mucho más elevado.

El ensayo clínico en el que se ha basado su aprobación es el estudio RE-LY  en el que se enrolaron 18.113 pacientes, asignados a warfarina (6.022) en dosis para alcanzar niveles adecuados de INR, dabigatrán 110 mg (6.015) 2 veces al día o dabigatrán 150 mg (6.076) 2 veces al día.

Los resultados fueron los siguientes:

  • Las dos dosis no fueron inferiores a warfarina en el resultado principal (ictus o embolismo sistémico)
  • La dosis de 150 mg fue superior a warfarina (RR: 0,66; IC95%: 0,53-0,82; p<0,001). Pero no la de 110 mg
  • El ictus hemorrágico fue inferior en los dos grupos de dabigatrán, con 110 mg (RR: 0,31; IC95%: 0,17-0,56; p<0,001) y con 150 mg (RR: 0,26; IC95%: 0,14-0,49; p<0,001)
  • No hubo diferencias entre las comparaciones en mortalidad total
  • El infarto de miocardio fue más frecuente en los dos grupos de dabigatrán
  • No hubo diferencias entre warfarina y la dosis de 150 mg de dabigatrán., pero si fue más bajo con la dosis de 110 mg (RR: 0,80; IC95%: 0,69-0,93; p=0,003)

 Una crítica a este estudio fue que la edad media de los participantes fue de 71 años con lo que las edades más avanzadas estaban poco representadas, siendo además las de mayor riesgo de presentar eventos adversos.

En Mayo de este año la FDA emitió un comunicado  haciendo públicos datos de un estudio de seguimiento de seguridad de más de 134.000 pacientes del Medicare americano en tratamiento con dabigatrán de los cuales el 65% tenían más de 65 años. Los datos publicados no distinguen entre pacientes que recibían 75 o 150 mg y fueron los siguientes:

  • Dabigatrán fue mejor en la prevención de accidentes isquémicos (RR: 0,80; IC95%: 0,67-0,96)
  • También en la incidencia de hemorragia intracraneal (RR: 0,34; IC95%: 0,26-0,46)
  • Redujo más la mortalidad por todas las causas (RR: 0,86; IC95%: 0,77-0,96)
  • No hubo diferencias en la aparición de infarto de miocardio (RR: 0,92; IC95%: 0,78-1,08)
  • Fue peor en la aparición de hemorragia gastrointestinal severa (RR: 1,28; IC95%: 1,14-1,44)

Estos datos parecen apuntar hacia una mayor eficacia del dabigatrán frente a los anticoagulantes tradicionales, con el inconveniente de producir mayor cantidad de hemorragias graves. Asimismo la ventaja fundamental residía en la no necesidad de monitorización analítica.

La sorpresa surge con la publicación de un subestudio del RE-LY  que incluía 9.183 pacientes a los que se les monitorizaron los niveles plasmáticos de dabigatrán.

Este estudio mostró que la dosis fija del fármaco producía una amplia variabilidad en los niveles plasmáticos del dabigatrán que oscilaban entre pacientes con 2,3 ng/ml hasta pacientes con 1.000 ng/ml. Esta varibilidad explicable por la farmacología del fármaco (baja biodisponibilidad del 3-7%, 2 pasos necesarios para convertir el profármaco en fármaco activo y una única vía de eliminación renal).

Las conclusiones del trabajo plantean que solo el 45% de los pacientes deben recibir la dosis estándar, mientras que el resto debería recibir una dosis inferior (110 o 75 mg). Con este modelo de evaluación de las dosis plasmáticas de dabigatrán se podría reducir la hemorragia grave en un 20% frente a la pauta estandarizada de tratamiento sin tener en cuenta niveles plasmáticos del fármaco y esta ventaja se obtendría sin que se redujeran los beneficios en términos de reducción de ictus o embolia grave y, además, se podrían identificar los pacientes no respondedores (8-17%) a dabigatrán y a los que habría que cambiar de fármaco.

Sin entrar en las “peculiares” maniobras de la empresa farmaceútica ni en la diferente actuación de la FDA y la EMEA, que se pueden leer en un artículo del BMJ de D. Cohen y otro de T. Moore , si quisiera plantear que, en el estado actual de la situación, habría que pensar en aumentar la seguridad de los pacientes sin privarles de los potenciales beneficios de los NACO y esto podría pasar por la evaluación de niveles plasmáticos de dabigatrán aunque esto suponga reevaluar los potenciales beneficios y los costes frente a los anticoagulantes clásicos.

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